右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬双盲对照治疗类风湿关节炎
杨晓燕1,龚培力1,沈 霖2,胡永红3,刘沛霖3(1华中科技大学同济医学院临床药理研究所,武汉430030;2 华中科技大学附属协和医院,武汉430022;3 华中科技大学附属同济医院,武汉430030)
[摘要] 目的:比较右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬治疗类风湿关节炎的疗效和安全性。方法:采用随机、双盲、平行对照的方法治疗类风湿关节炎120例。试验组61例予右旋酮洛芬氨丁三醇25mg,po,tid;对照组59例予酮洛芬50mg,po,tid,疗程均为4 周。结果:右旋酮洛芬氨丁三醇能明显改善患者的临床症状和体征，治疗有效率63.9%，与对照组(55.9%)相比无显著差异。右旋酮洛芬氨丁三醇的不良反应少且轻微，其中胃不适症状发生率两药相比有显著差异( 分别为4.9%和18.6%)。结论: 右旋酮洛芬治疗类风湿关节炎疗效与酮洛芬相近,耐受性优于酮洛芬。
右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometa-mol)是非甾体抗炎药酮洛芬的右旋对映体右旋酮洛芬的水溶性氨丁三醇盐。Barbanoj 等[]研究表明，右旋酮洛芬氨丁.三醇具有明显的抗炎、解热、镇痛作用，与右旋酮洛芬或消旋体酮洛芬相比，具有口服后吸收迅速、完全的特点。为了研究国产右旋酮洛芬氨丁.三醇片治疗类风湿关节炎( theumatoidarthritis,RA)疗效和安全性，本研究选用酮洛芬(ketoprofen)为阳性对照，进行了随机、双盲双模拟、多中心平行对照性试验。现报道如下。
材料与方法[2,3]
病例选择按美国风湿病学会1987 年诊断标准,凡符合下列4 项指标者，可诊断为活动性RA: D 休息时中等程度疼痛。@ 晨僵持续时间>1h。3 3 个以上关节肿胀。田关节压痛>8 个关节。血沉( 魏氏法)>28mm*h- 。本研究以活动性RA 患者为研究对象，年龄18~65 岁，男女兼有;排除试验前3 周已接受免疫抑制剂、D.青霉胺、氯喹、金诺芬、肾上腺皮质激素局部或全身治疗者;有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统疾病者;胃及十二指肠溃疡病史者;怀孕及哺乳期妇女以及有药物过敏史和过敏体质者等。
病例选择按美国风湿病学会1987 年诊断标准,凡符合下列4 项指标者，可诊断为活动性RA: D 休息时中等程度疼痛。@ 晨僵持续时间>1h。3 3 个以上关节肿胀。田关节压痛>8 个关节。血沉( 魏氏法)>28mm*h- 。本研究以活动性RA 患者为研究对象，年龄18~65 岁，男女兼有;排除试验前3 周已接受免疫抑制剂、D.青霉胺、氯喹、金诺芬、肾上腺皮质激素局部或全身治疗者;有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统疾病者;胃及十二指肠溃疡病史者;怀孕及哺乳期妇女以及有药物过敏史和过敏体质者等。
入组病例共120 例,其中试验组61例，男14例,女47例，平均年龄(41.7土11.9)岁，平均病程(4.3+4.1)年。对照组59例,男19例,女40 例，平均年龄(44.7士13.7)岁，平均病程(4.8 士4.6)年。2组关节功能情况: 试验组I级1例，II 级52 例，亚级8例;对照组I级1例，1级53 例，川级5 例。X线分期: 试验组I期7 例，Il 期47 例，亚期7 例;对照组I期7例，I 期45例,皿期7例。2组患者年龄、病程、性别、关节功能和X 线分级等差异均无统计学意义(P>0.05),具可比性。2 方法患者服药前停用非甾体抗炎药，并服1周安慰 剂进行清洗，待症状加剧或复发后进行试验。试验过程中不得加服具有抗炎、镇痛、肾上腺皮质激素和免梭调节的药物。
试验组予右旋酮洛芬氨丁三醇片(湖北安达药业 有 阳 公 司， 12. Smg/H, 批 号: 990501 )25mg portid 对照组予酮洛芬片(南京金陵制药厂，50mg/片，批号:990504)50mg和安慰剂(湖北安达药业有限公司提供)1片,po-tid.2组疗程均为4周。3 观察项目及测定方法治疗前及治疗后2和4周对RA患者下列指标进行评估:关节痛、晨僵持续时间、肿胀关节数及指数、压痛关节数及其指数、握力和关节功能:治疗前及治疗后4周检查血沉.C-反应蛋白(CRP)。
3.1关节痛评价休息时撑痛情况。采用10cm目视模拟标尺法,由患者指出疼痛程度。
3.2 是僵持续时间以分钟计算，由患者记录早晨醒来时出现疆硬至消失(即恢复晨间活动)的时间.
3.3 关节肿胀记录肿胀关节数(以30个关节计数10个近端指间关节，10 个掌指关节，2个腕关节.2个肘关节.2个启关节.2个膝关节,2个躁关节)，并按下列标准记录关节肿胀程度,最后相加得出肿胀指数。0=无肿胀.1■平骨标志2-高出骨标志，3- 关节周围肿。
3.4 关节压痛记录压痛的关节数( 关节计数同关节肿胀)，并按下列标准记录压痛程度,最后相加得出压痛指数。0=无压痛,重压或作最大被动活动时无疼痛1=轻度压痛,在关节边缘或触及拥带时重压患者称有压痛，被动活动不受限2=中度压痛，重压患者称有压痛,且皱眉表示不适，被动活动轻度受限3-重度压痛，重压患者称有压痛,且迅速逃脱，被动活动受限。
3.5 握力加(mml).将血压计袖带充气至30mmHg,然后由患者用无支撑的左、右手各尽力握3次,记录所达到数值，平均后得各手握力数。
3.6 关节功能1级:可做各种活动: 1级:中度活动受限，有1个或多个关节不适或活动受限，但可从事正常活动:皿级:明显活动受限，生活可自理,但不能从事一般活动:IV级:既床或半卧，生活不能自理。
3.7 实验室检查 O血沉(ESR): 采用魏氏法(正常值: 男性<15mm*h-l.女性<20mm*h-1).2医生和患者对目前疾病状况的评估:采用10em目视模拟标尺,医生和患者对用药前后疾病综合状况作出评估。
疗效判定标准
4.1单项症状拧效标准各指标的改善百分率=(治疗前值一治疗后值》/治疗前值X100%。
4.1单项症状拧效标准各指标的改善百分率=(治疗前值一治疗后值》/治疗前值X100%。
4.2 综合疗效评价将患者关节功能、休息痛、晨僵、左右手握力、压痛关节指数、肿胀关节指数、医生及患者评价CRP和ESR的改善率相加后求均值，得每一患者的总改善百分率。
4.2 疗效判定标准无效临床症状、体征和实验室指标改善<30%:改善:临床症状和体征及实验室指标改善30%~49%:进步:临床症状和体征及实验室指标改善50%~75%:明显进步:临床症状和体征及实验室指标改善>75%。5 药物安全性评定将5级不良反应判断标准中的“有关”。“很可能有关“及“可能有关”3级计为不良反应，并计算发生率。
治疗结束后，按下列标准对受试者耐受性进行综合评定0=耐受性差，因不良反应必须停药(包括症状和实验室异常) 1一耐受性中等，不良反应需处理2-耐受性较好，不良反应轻,不必处理3-耐受性好,无不良反应。另外,用药前后对血、尿、肝肾功能、大便潜血等实验室指标进行检测.记录实验室指标异常例数，并分析与受试药的关系。
6 统计分析临床资料用SAS统计软件进行处理。计量资料用t 检验，计数资料用X2检验,等级资料用Ridit分析，进行差异显著性检验.
结 果1疗效
1.1单项症状及体征2 组治疗4周后ESR 和CRP均显著降低(P<0.01),下降程度2组无显著差异(P>0.05),见表1.治疗2 和4 周时,受试药和对照药均能显著改善患者的症状和体征(包括关节功能、休息痛、压痛关节指数、肿胀关节指数及医生评价.患者评价)(P<0.05或P<0.01):两药对症状和体征改善的程度相比无明显差异(P>0.05),见表2.
1.1单项症状及体征2 组治疗4周后ESR 和CRP均显著降低(P<0.01),下降程度2组无显著差异(P>0.05),见表1.治疗2 和4 周时,受试药和对照药均能显著改善患者的症状和体征(包括关节功能、休息痛、压痛关节指数、肿胀关节指数及医生评价.患者评价)(P<0.05或P<0.01):两药对症状和体征改善的程度相比无明显差异(P>0.05),见表2.
1.2 综合疗效 治疗4 周后，试验组明显进步9例,进步30例,改善15例,无效7例，总有效率为63.9%(45/61): 对照组明显进步6 例,进步27 例，改善17例,无效9例，总有效率为57.6%(34/59),两者无显著差异(P>0.05)。 经方差分析，不同临床试验中心和各组组间综合疗效的R 值均无统计学差异(P> 0.05)。2 安全性评价不良反应主要为消化道症状及皮疹。试验组4周内出现恶心、呕吐和皮疹各1例次，胃不适3 例次;对照组出现恶心2 例次,呕吐3 例次，胃不适11例次,便血和皮疹各1例次。试验组与对照组不良反应发生率分别为9.8% 和18.6% (P>0.05),均为轻~中度,可耐受,无需药物处理。两药耐受性均较好,差异无统计学意义(P>0.05),但胃不适症状发生率两药相比有显著差异(分别为4.9%和18.6%)。
讨 论RA是严重威胁人类健康的多发病、常见病，为炎症免疫性疾病,在65 岁以上的人群中发病率可高达10%[3]。酮洛芬为芳基丙酸类NSAIDs,具有良好的解热、镇痛和抗炎作用,临床用于治疗RA 已有20 余年，但其胃肠道不良反应较大。Evans[4]研究表明，芳基丙酸类的消旋混合物,仅仅右旋对映异构骁神 2018/4/16 17:20:42体具有药理活性。因此以其右旋对映异构体代替消旋体可以降低给药剂量，降低代谢负担,提高耐受性。
在本研究中，我们以含有同等剂量活性对映体的右旋酮洛芬氨丁三醇片及酮洛芬片治疗RA患者,并对其疗效和耐受性进行了比较。治疗2 和4周后,右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬均能显著改善患者的症状及体症,两药的改善程度基本一致。治疗4周后，右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬的综合疗效总有效率分别为63.9%和55.9%,两者无显著差异。本研究结果亦表明,右旋酮洛芬氨T.三醇片镇痛和消炎的作用与2 倍剂量的酮洛芬片相似，这与国外报道[1]一致。
本研究中右旋酮洛芬氨T 三醇片与酮洛芬片不良反应发生率分别为9.8% 和18.6%，后者不良反应发生率约为前者的2倍,虽无统计学意义,但短疗程和小样本临床试验提示，前者的不良反应低于后者,其原因可能是:0芳基丙酸类化合物水溶性差，右旋酮洛芬与氨丁三醇形成盐后,极易溶于水,降低了药物在胃的局部浓度，减小了对胃粘摸的刺激。2芳基丙酸类化合物的左旋异构体虽然仅有很弱的COX抑制作用,但却与其右旋异构体一样能增加毛细血管通透性,促进嗒中性粒细胞的黏附力。这一作用并不依赖于OOX 的抑制，可能与上调ICAM-1有关。因此,左旋异构体虽无直接致溃疡形成的作骁神 2018/4/16 17:21:05用,但可增加右旋异构体的致溃疡能力[5]。另外，还发现左旋异构体在药物-蛋白质络合物的形成和导致过敏反应的过程中也起着重要作用4]。
总之，右旋酮洛芬氨丁三醇片与酮洛芬片在RA治疗中，疗效相似，但前者表现出更好的耐受性。
[作者简介] 杨晓燕(1976- ),女,助教。主要从事临床药理的教学和科研工作。联系电话:(027)83657702.
[参考文 献][1] Babanoj MJ,Antonjon RM,Gich I.( “inicalpharmaokinio骁神 2018/4/16 17:21:30desketoprolen[J].i Pharmacokinet.2001.40(4) 245-62.[2] 中华人民共和国卫生部，新药(西药)临床研究指导原则汇编[S].北京: 卫生部药政管理局，1993.107-122.
[3] 吕厚山，陈坚.关节炎外科学[M].北京: 人民军医出版社，2002.163-175.
[4] Evans AM. Pharmacodynamics and phamokinctics olf the prolens:ennioseboctity-di implicationss and spcial n ferance 。S( t 》-lbuprofa[J].JClinPa 1996.36 Suppl) S7-Si5,[s] w echter V J小 Md ‘ra lken JI ) Kant , :il ), et id. Mechanism ofanhance-mmnt of inesinal ubergenicity of S-aryl popiotic sacids by theirrenati mars in the tat. [J ].1 hi Dis S i, 1998, 4 31 6) 1264 – 1274.
(收稿日期:2002-12-11)