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非甾体抗炎药：有啥区别，该如何选？

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来源｜药评中心（ID：gcplive）
一、作用机制有区别传统的化学结构分类方法，对临床用药的指导存在一定局限。掌握不同非甾体抗炎药的作用机制，更有助于合理选择药物。

        COX-1特异性：只抑制COX-1，对COX-2无明显影响。目前只有小剂量阿斯匹林（＜O.3 g/d）被列入此类。

        COX非特异性：同时抑制COX-1和COX-2，如布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、高剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等。

        COX-2选择性：在抑制COX-2的同时并不明显抑制COX-1（两者比例为20/1），但在较大剂量时也抑制COX-1。如美洛昔康、氯诺昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。

        COX-2特异性：几乎只抑制COX-2，对COX-1没有活性（两者比例为100/1）。如即如罗非昔布、塞来昔布。

二、心血管风险大小有区别

        1. COX-1特异性NSAIDs：心血管风险最小

        目前只有小剂量阿斯匹林（＜O.3 g/d）被列入此类。服用小剂量阿司匹林没有心血管风险反而有益。

        小剂量阿司匹林对C0X-1的选择性是COX-2的166倍，可对血小板COX-1产生不可逆的抑制作用，小剂量应用可较好的抑制TXA2合成具有抑制TXA 依赖性血小板聚集的作用，而不致影响前列环素（PGI2）合成。

        2.其它类NSAIDs：心血管风险无显著差异

        也有文献人为，NSAID心血管不良反应的大小排序为：特异性COX-2抑制药＞选择性COX-2抑制药＞非选择性COX抑制药。

三、增加心血管风险的机理

        目前认为非甾体抗炎药导致心血管病风险的最主要机理是：抑制前列环素2（PGI2）的产生。

        PGI2是一种心脏保护物质，具有抗动脉硬化、抗血栓、对抗血管紧张素Ⅱ、扩张血管降低血压作用，并能抑制氧自由基，抑制血小板活化，增加肾血流， 对维持肾脏功能有重要意义。

        当PGI2降低时，肾髓质血流减少，尿钠排泄减少，水钠潴留增加，充血性心衰及高血压加重，血栓形成增多，患者易出现心脑血管不良反应，甚至导致脑卒中、心肌梗死和心衰加重。

四、牢记禁忌症和慎用症

        国家食品药品监督管理局（CFDA）早已对非甾体抗炎药说明书进行修订，无论是医生还是要是药师，都应牢记如下内容：

        ◇禁用于重度心衰患者；

        ◇禁用于实施冠状动脉旁路移植术围手术期疼痛的治疗；

        ◇慎用于有高血压和（或）心衰（如液体潴留和水肿）病史的患者。

        ◇温馨提示：

        ◇非甾体抗炎药可导致新发高血压或使已有的高血压加重；

        ◇可能引起致命性的严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险增加；

        ◇所有的非甾体抗炎药有相似的风险；

        有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大，即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。

        最新研究提示：长期大量使用NSAID使心血管病风险增加，有心肌梗死病史的患者即便短期使用NSAIDs风险也增加。

        五、如何选用适当的药物？

        一个来自欧洲10个国家，包括风湿免疫科、心内科和消化内科的专家组认为：

        ◇对于胃肠道和心血管疾病风险最低的患者，使用非选择性NSAID：布洛芬、双氯芬酸或萘普生，是合理的；

        ◇如果患者胃肠道风险较高，但心血管风险一般，布洛芬、双氯芬酸加PPI是最佳选择；

        ◇如果患者胃肠道和心血管风险均较高，建议避免使用所有NSAID。建议首先试用对乙酰氨基酚或者阿司匹林，不奏效，再小剂量、短期使用萘普生。

        ◇对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的疼痛（痛经除外），建议使用中枢神经系统镇痛药物。

        ◇对急性疼痛，建议联合使用对乙酰氨基酚与阿片类药物，因为二者有协同作用，合用可以减少阿片类药物的用量。阿片类药物可以安全用于心衰的患者。

        ◇对于持续疼痛，小剂量阿片类药物要比长期使用NSAID对生命的危险性更低。

        ◇对于神经性疼痛，建议首先进行精神神经状况评估，依照诊断酌情应用抗抑郁、抗焦虑药物或抗癫痫药。

        ◇对于急性痛风造成的严重疼痛，建议使用阿片类药物或是阿片类药物与乙酰氨基酚联合来控制（2010年FDA宣布，在美国境内停止秋水仙碱药品的营销）。

        特别提醒：

        ◇不可避免的要使用NSAID时加强监测；

        ◇告知所有患者使用NSAID药物的风险。

原文链接：非甾体抗炎药：有啥区别，该如何选？ (sohu.com)

2019年感恩节员工聚餐

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世上有一种情怀、有一种意境，
让我们感到柳暗花明又一村；
世上有一种处世哲学，
一种生活智慧，
是成就我们阳光人生的支点，
它的名字叫做感恩。
感恩是一盏灯，
照亮了你我前行的路；
感恩是一棵树，
让我们累了的时候有个栖息的地方；
感恩是一股甘冽的清泉，
能够滋润你我干涸的心田；
感恩更是一种动力，
推动你我去努力拼搏、进取。

右旋酮洛芬氨丁三醇片

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【药品名称】 通用名称：右旋酮洛芬氨丁三醇片

商品名称：葵拉兰

英文名称：Dexketoprofen Trometamol Tablets

汉语拼音：Youxuan Tongluofen Andingsanchun Pian

【成 份】 本品主要成份：右旋酮洛芬氨丁三醇

【性    状】本品为白色或类白色片。

【适 应 症】 本品适用于治疗不同病因的轻中度疼痛，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等的关节痛，以及痛经、牙痛、手术后痛、癌性疼痛、急性扭伤或软组织挫伤疼痛和感冒发热引起的全身疼痛等各种急慢性疼痛。

【规    格】 12.5mg(按C16H14O3计)

【用法用量】 给药剂量可根据疼痛的类型，程度和时间长短而不同。通常每次1-2片（12.5mg~25mg），日服3~4次，或遵医嘱。一般宜饭后服或与食物同服。每日最大剂量不超过100mg（8片）。

【不良反应】 服用后最常见的不良反应是胃烧灼感、胃痛、头痛及眩晕，偶见恶心、呕吐、腹泻、便秘、瘙痒、焦虑、心悸、失眠、寒战、四肢浮肿及皮疹等，多为轻、中度。极少出现或偶尔复发胃十二指肠溃疡和消化道出血。

【禁    忌】1.已知对本品过敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。

4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者。

【注意事项】

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。

2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。

4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。

6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。

7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】     孕妇及哺乳期妇女不宜使用.

【 儿 童 用 药】儿童不宜使用.

【 老 年 用 药】 老年患者应用本品时, 血浆蛋白结合率及药物排出速度可减低, 导致血药浓度升高和半衰期延长,因此需酌情减量.

【药物相互作用】 (1)饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时增加胃肠道不良反应及出血倾向, 长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用.

(2)与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险.

(3)与呋塞米同用时,后者的排钠和降压作用减弱.

(4)与维拉帕米、硝苯地平同用时,本品的血药浓度增高.

(5)本品可增高地高辛的血浓度,同用时须注意调整地高辛的剂量.

(6)本品可增强口服抗糖尿病药的作用.

(7)本品与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果.

(8)本品不应与丙磺舒同用,因后者可明显降低本品肾脏清除率(降低66%)和蛋白结合率(降低28%),导致血药浓度增高,而有引起中毒的危险.

(9)本品可降低甲氨蝶呤的排泄,增高其血浓度,甚至可达中毒水平,故本品不应与中或大剂量甲氨蝶呤同用.

【 药 物 过 量】 服用常规剂量的5-10倍可导致嗜睡、恶心、呕吐和上腹部疼痛,大剂量的右旋酮洛芬可引起呼吸抑制和昏迷。胃肠道出血、低血压、高血压或急性肾功能衰竭也可发生,但较少见.服药超量时应作紧急处理,包括催吐或洗胃、口服活性碳、抗酸药或(和)利尿剂,并给予监测及其他支持治疗.

【 药 物 毒 理】 右旋酮洛芬氨丁三醇为非甾体抗炎药,具有抗炎、镇痛、解热作用,其作用机制可能与抑制前列腺素合成有关.

【 药代动力学】 据文献报道,本品可在胃肠道快速和完全吸收,食物影响其生物利用度,健康受试者单次服用12.5mg或25mg,可在0.25-0.75小时血药浓度达峰值,峰浓度分别为1.4mg/L和3.1mg/L,本品在血浆中主要以原形药、羟化代谢物和相应的葡萄糖苷酸代谢物的形式存在.约70%-80%的药物主要以葡萄糖醛酸结合物形式在服药后12小时从尿中排泄.

【  贮    藏  】 避光,  密封, 干燥处保存.

【  包    装  】 药品包装用铝箔/聚氯乙烯固体药用硬片：10片/板,1板/盒；10片/板，2板/盒；10片/板，3板/盒；6片/板，1板/盒；6片/板，2板/盒；6片/板，4板/盒

【 有效期 】 24个月。

【 执 行 标 准】 WS1-(X-003)-2012Z

【 批 准 文 号】 国药准字H20031023

【 生 产 企 业】 湖北安联药业有限公司

企业名称:  湖北安联药业有限公司

生产地址:  武穴市江堤路1-2号

邮政编码:  435400

电话号码:  0713-6212235

传真号码:  0713-6215006

注册地址:  武穴市江堤路1-2号

网    址:  www.alyy.net.cn

右旋酮洛芬肠溶片

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【药品名称】 通用名称：右旋酮洛芬肠溶片

商品名称：芬利

英文名称：Dexketoprofen Enteric-coated Tablets

汉语拼音：Youxuan Tongluofen Changrongpian

【成    份】 本品主要成分为右旋酮洛芬

【性    状】本品为肠溶片，除去包衣后显白色或类白色片。

【适 应 症】 本品适用于治疗不同病因的轻中度疼痛，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎的关节痛，以及痛经、牙痛、手术后痛、癌性疼痛、急性扭伤或软组织挫伤疼痛和感冒发热引起的全身疼痛等各种急慢性疼痛。

【规    格】 12.5mg。

【用法用量】 给药剂量可根据疼痛的类型，程度和时间长短而不同。通常每次1~2片（12.5mg~25mg），日服3~4次，或遵医嘱。一般宜饭后服或与食物同服。每日最大剂量不超过100mg（8片）。

【不良反应】 服用后最常见的不良反应是胃烧灼感、胃痛、头痛及眩晕，偶见恶心、呕吐、腹泻、便秘、瘙痒、焦虑、心悸、失眠、寒战、四肢浮肿及皮疹等，多为轻、中度。极少出现或偶尔复发胃十二指肠溃疡和消化道出血。

【禁    忌】1.已知对本品过敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。

4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者。

【注意事项】1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。

2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。

3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。

4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。

6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。

7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】     孕妇及哺乳期妇女不宜使用.

【 儿 童 用 药】儿童不宜使用.

【 老 年 用 药】 老年患者应用本品时, 血浆蛋白结合率及药物排出速度可减低, 导致血药浓度升高和半衰期延长,因此需酌情减量.

【药物相互作用】 (1)饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时增加胃肠道不良反应及出血倾向, 长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用.

(2)与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险.

(3)与呋塞米同用时,后者的排钠和降压作用减弱.

(4)与维拉帕米、硝苯地平同用时,本品的血药浓度增高.

(5)本品可增高地高辛的血浓度,同用时须注意调整地高辛的剂量.

(6)本品可增强口服抗糖尿病药的作用.

(7)本品与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果.

(8)本品不应与丙磺舒同用,因后者可明显降低本品肾脏清除率(降低66%)和蛋白结合率(降低28%),导致血药浓度增高,而有引起中毒的危险.

(9)本品可降低甲氨蝶呤的排泄,增高其血浓度,甚至可达中毒水平,故本品不应与中或大剂量甲氨蝶呤同用.

【 药 物 过 量】 服用常规剂量的5-10倍可导致嗜睡、恶心、呕吐和上腹部疼痛,大剂量的右旋酮洛芬可引起呼吸抑制和昏迷。胃肠道出血、低血压、高血压或急性肾功能衰竭也可发生,但较少见.服药超量时应作紧急处理,包括催吐或洗胃、口服活性碳、抗酸药或(和)利尿剂,并给予监测及其他支持治疗.

【 药 物 毒 理】 本品为非甾体抗炎药,具有抗炎、镇痛、解热作用,其作用机制可能与抑制前列腺素合成有关.

【 药代动力学】 据文献报道,本品可在胃肠道快速和完全吸收,食物影响其生物利用度,健康受试者单次服用12.5mg或25mg,可在0.25-0.75小时血药浓度达峰值,峰浓度分别为1.4mg/L和3.1mg/L,本品在血浆中主要以原形药、羟化代谢物和相应的葡萄糖苷酸代谢物的形式存在.约70%-80%的药物主要以葡萄糖醛酸结合物形式在服药后12小时从尿中排泄.

【  贮    藏  】 避光,  密封, 干燥处保存.

【  包    装  】  药品包装用铝箔-聚氯乙烯固体药用硬片：10片/板,1板/盒. 10片/板,2板/盒.10片/板,3板/盒。

【 有效期 】 18个月。

【 执 行 标 准】 WS1-(X-003)-2012Z

【 批 准 文 号】 国药准字H20030967

【 生 产 企 业】 湖北安联药业有限公司

企业名称:  湖北安联药业有限公司

生产地址:  武穴市江堤路1-2号

邮政编码:  435400

电话号码:  0713-6212235

传真号码:  0713-6215006

注册地址:  武穴市江堤路1-2号

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双氯芬酸钾片

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【药品名称】  通用名称：双氯芬酸钾片

商品名称：依柯

英文名称：Diclofenac Potassium Tablets

汉语拼音：Shuang lü fen suan jia pian

【成    分】   本品主要成份：双氯芬酸钾

【性     状】  本品为粉红色薄膜衣片；除去包衣后，片芯为白色或类白色。

【适  应 症】  本品适用于下列急性疼痛的短期治疗：

1.创伤后的疼痛与炎症，如扭伤、肌肉拉伤等

2.术后的疼痛与炎症，如牙科或矫形手术后等

3.妇科的疼痛与炎症，如原发性痛经或附件炎等

4.脊柱综合症引起的疼痛

5.非关节性风湿病

6.耳鼻喉严重的感染性疼痛和炎症（如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等，应同时使用抗感染药物）

【规    格】    25mg

【用法用量】   口服，饭前服用。 成人，4-6片/天，症状较轻的以及14岁以上儿童，3-4片/天，分2-3次服用。原发性痛经，一般剂量2-6片/天，             根据病情可以提高至最大剂量，8片/天，或遵医嘱。

【不良反应】   偶见上腹部疼痛以及恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、消化不良、腹部胀气、厌食。

罕见胃肠道出血、呕血、黑便、胃肠道溃疡、穿孔、出血性腹泻。

偶见头痛、头晕、眩晕、皮疹。罕见困睡、荨麻疹。

偶见血清转氨酶GOT，SGPT升高，罕见肝炎。

罕见过敏反应，水肿，如哮喘等。

【禁   忌】    消化道溃疡者禁用。已知对双氯芬酸钾、乙酰水杨酸或其它前列腺素合成酶抑制剂过敏者禁用。

【注意事项】   1.有胃肠道疾病，胃肠道溃疡史以及肝功能损害者慎用或遵医嘱。

2.有心、肾功能损害的症状/病史，老年人，服用利尿剂以及由于任何原因细胞外液丢失的患者慎用。

3.个别需要长期治疗的患者，应定期检查肝功能和血象。

4.有眩晕史或其它中枢神经疾病史的患者在服用本品期间，应禁止驾车或操纵机器。

5.如出现胃肠道出血或溃疡、胸痛、气短、无力、言语含糊等情况，应停药并咨询医师。

6.第一次使用本品如出现皮疹或过敏症状。应停药并咨询医师。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女慎用

【儿童用药】  14岁以下儿童不推荐使用或遵医嘱。

【老年用药】  年老体弱及体重较低者的患者应降低本品用量。

【药物相互作用】应注意本品与锂制剂、地高辛制剂、保钾利尿剂、抗凝血剂、降糖药和氨甲喋呤等配合使用的剂量及不良反应。

【药物过量】  药物过量时应采用下列治疗措施：应尽快采取洗胃和活性炭处理，以阻止其进一步被吸收。对并发症，例如

血压过低、肾 衰竭、惊厥、胃肠刺激、呼吸抑制，应进行支持治疗和对症治疗。

【药理毒理】  本品为一种非甾体类抗炎药，起效较快。可能主要是通过抑制前列腺素合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。

【药代动力学】本品服后吸收迅速，口服本品50mg，约0.63+0.57小时血药浓度达峰值，血药浓度达峰值为2028.9+1020.0ng/ml,本品

蛋白结合率为99.7%，大约半数的活性物质，经过首过效应在肝内代谢，本品大约60%以代谢物形式从尿中排泄，少于1%以

原形药排出，其余的药物从胆汁排出。

【贮    藏】  密闭，在干燥处保存。

【包    装】  铝塑水泡眼，10片/板；1板/盒；2板/盒

【有 效 期】  24个月

【执行标准】 《中国药典》2010年版第一增补本

【批准文号】 国药准字H10980020

【生产企业】 湖北安联药业有限公司

企业名称:  湖北安联药业有限公司

生产地址:  武穴市江堤路1-2号

邮政编码:  435400

电话号码:  0713-6212235

传真号码:  0713-6215006

注册地址:  武穴市江堤路1-2号

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雷公藤双层片

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雷公藤双层片说明书

　　请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
　　
　　【药品名称】
　　
　　通用名称：雷公藤双层片
　　
　　汉语拼音：Leigongteng Shuangcengpian
　　
　　【成    份】雷公藤提取物。
　　
　　【性    状】本品为双层的片剂，一层为棕色，另一层为棕黄色，气微，味微苦。
　　
　　【功能主治】
　　
　　祛风除湿，活血通络，消肿止痛。用于寒热错杂、瘀血阻络型痹病，症见关节肿痛，屈伸不利，晨僵，关节变型，活动受限；类风湿关节炎见上述证候者。
　　
　　【规    格】每片含雷公藤甲素50μg。
　　
　　【用法用量】本品应在医生追随观察下使用。口服，一次1～2片，一日2次。早餐，及晚餐后即刻服用。
　　
　　【不良反应】1、本品对性腺有抑制作用，如女性月经减少或闭经，男子精子减
　　
　　少。服药时间越久，对性腺的影响越明显。停药后部分患者可恢
　　
　　复。本品可能影响妊娠或有致畸作用。
　　
　　2、可引起白细胞和血小板减少，对骨髓可有抑制作用。
　　
　　3、部分患者可出现消化道反应及口腔溃疡、皮疹、皮肤色素沉着等。
　　
　　【禁    忌】孕妇及哺乳期妇女禁用。
　　
　　【注意事项】1、本品应在专科医生指导下使用。用药期间应注意定期随诊及复
　　
　　查血、尿常规及心电图和肝肾功能。
　　
　　2、处于生长发育期的青少年及生育年龄有孕育要求者不宜使用，或
　　
　　全面权衡利弊后遵医嘱使用。
　　
　　3、心、肝、肾功能不全或严重贫血、白细胞或血小板低下者慎用。
　　
　　4、连续用药不宜超过三个月。如继续用药，应由医生根据患者病情
　　
　　及治疗需要决定,必要时应停药，给予必要处理。
　　
　　【药理毒理】本品具有抗炎、免疫抑制及镇痛作用,对大鼠佐剂性关节炎,角叉莱胶
　　
　　致大鼠足趾肿胀、巴豆油性小鼠耳肿胀、组胺诱发的毛细血管通透性升
　　
　　高、大鼠棉球肉芽肿及二硝基氯苯引起的小鼠迟发性超敏反应均
　　
　　有明显的抑制作用；并能抑制小鼠外周血中的T淋巴细胞百分数及溶
　　
　　血素抗体的生成；减少醋酸致小鼠的扭体反应，提高其热板痛阈值。小
　　
　　鼠灌胃的LD50为529μg（甲素）/kg，可信限为628.9～446.5μg/kg。本
　　
　　品动物试验表明安全范围小，药效有效量与中毒量难以分开。长期毒性
　　
　　试验，犬喂饲40μg(甲素)和30μg/kg，可使体重减轻和增重停滞，行
　　
　　动迟缓，肝、肾、心、睾丸、前列腺等组织出现病理损害，胃肠道显示刺
　　
　　激性改变，卵巢内成熟卵泡少于闭锁卵泡，并伴有ALT和AST升高。停
　　
　　药后30天，除睾丸的生精细胞病损部分恢复外，其余组织均正常
　　
　　或接近正常。另外，40μg(甲素)/kg，灌胃给药,可引起孕鼠活胎数减少
　　
　　和死胎数增加。
　　
　　【贮    藏】密封保存。
　　
　　【包    装】一盒一板、铝箔包装,一板12片。
　　
　　【有 效 期】24个月。
　　
　　【执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准
　　
　　(新药转正标准）WS3－755（Z-158）－2005（Z）
　　
　　【批准文号】国药准字Z20010165
　　
　　【生产企业】湖北安联药业有限公司
　　
　　湖北安联药业有限公司
　　
　　生产地址：武穴市江堤路1－2号
　　
　　邮政编码：435400
　　
　　联系电话：0713－6214407
　　
　　传真号码：0713－6214415
　　
　　注册地址：武穴市江堤路1－2号
　　
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右旋酮洛芬的药动学和药效学性质

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　　梅之南　裴小平　蔡鸿生
　　(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)
　　摘要　目的:综述右旋酮洛芬立体选择性药动学和药效学性质。方法:从药动学、抗炎、镇痛及胃肠道毒副作用等几个方面介绍。结果:po 12.5 mg或25 mg右旋酮洛芬氨丁三醇与po 25 mg或50 mg的酮洛芬的相对生物活性是相同的,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收,Tmax为0.25～0.75 h,而酮洛芬的Tmax为0.5～3 h,右旋酮洛芬的抗炎镇痛作用与2倍量的酮洛芬相同，左旋体的活性很低。结论:酮洛芬的抗炎镇痛作用是右旋体导致的,左旋体几乎无活性。
　　关键词　酮洛芬;右旋酮洛芬;药动学;药效学
　　THE PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC
　　PROPERTIES OF DEXKETOPROFEN
　　Mei Zhinan，Pei Xiaoping，Cai Hongsheng
　　(Department of Pharmacy,The First Hospital Affiliated
　　of Hubei Medicial University，Wuhan 430060)
　　ABSTRACT　OBJECTIVE:The stereoselective pharmacokinetic and pharmacodyamic properties of dexketoprofen were described.METHODS:They were introduced from the aspects of pharmacokinetic,anti-inflammatory potency,analgesic efficacy,and gastrointestinal toxicity.RESULTS:The relative bioavailability of 12.5 mg and 25 mg oral dexketoprofen trometamol is similar to that of 25 mg and 50mg racemic product but the former is absorbed more rapidly than the latter with a Tmax of 0.25 to 0.75 h for the former and a Tmax of 0.5 to 3 h for the latter.The anti-inflammatory and analgesic effect of the dextroisomer was as potency as twice of the racemic isomer but the R(-)-enantiomer has much lower potency.CONCLUSION:The anti-inflammatory and analgesic effect of ketoprofen is due to its dextroisomer and the levoisomer almost has no such effect.
　　KEY WORDS　Ketoprofen；Dexketoprofen；Pharmacokinetic；Pharmacodynamic
　　酮洛芬是2-芳基丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs),此类药物均具有一个手性中心,一般都以外消旋体的形式供临床使用,然而只有右旋体才具有抗炎抗风湿和镇痛作用,左旋体几乎没有药理活性。国外学者对开发他们的单一对映体以减少药物的剂量,同时有可能降低药物的毒副作用进行了研究。右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。我们对其药动学和药效学性质进行综合报道。
　　1　立体选择性药动学性质
　　国外学者为了评价酮洛芬和右旋酮洛芬的药动学性质进行了2次单剂量实验。第1次是对18名健康受试者进行的交叉随机试验,po 25 mg右旋酮洛芬游离酸或氨丁三醇盐胶囊(不含赋形剂)和50 mg酮洛芬游离酸胶囊,结果发现,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收(Tmax 为0.25～0.75 h),而右旋酮洛芬游离酸和酮洛芬中的右旋体吸收较慢，且个体差异较大(Tmax为0.5～3 h),三者右旋体的Cmax分别为:(3.71±0.72),(2.02±0.70),(2.72±1.25)mg/L,可是他们的相对生物活性(以AUC计算)是相同的。第2次试验是将2种剂量的右旋酮洛芬氨丁三醇(分别相当于12.5 mg和50 mg的游离酸)与对应剂量的酮洛芬游离酸进行比较,其药动学参数如表1所示。
　　表1　右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬的药动学参数

　　右旋酮洛芬氨丁三醇 酮洛芬
　　25 mg片剂 12.5 mg片剂 50 mg胶囊 25 mg片剂
　　AUC0～10(mg*h/L) 4.03±1.17 1.66±0.43 4.51±1.09 1.41±0.36
　　Cmax(mg/L) 3.10±1.04 1.38±0.42 2.10±0.70 1.11±0.28
　　Tmax(h) 0.50(0.25～1.0) 0.5(0.25～1.0) 1.25(0.5～3.0) 0.75(0.25～2.5)
　　一般认为,这类药物的消旋体有3种主要的代谢途径〔1，2〕：①　与酰基葡萄糖醛酸结合。②　芳香环的羟基化。③　左旋体向右旋体的生物转化。实验发现第1种代谢途径不具有种属差异性,而后2种的种属差异性较大。例如酮洛芬在大鼠体内的生物转化率高达80%,而在人体内这2种代谢途径不发生或很少见。
　　右旋酮洛芬主要以酰基葡萄糖醛酸的形式从肾脏排出,当18名健康受试者po 37 mg右旋酮洛芬氨丁三醇(相当于25 mg游离酸)时,12 h后即有70%～80%的药物在尿中出现,其中有80%以上与葡萄糖醛酸结合〔3〕。
　　2　立体选择性药效学性质
　　酮洛芬对COX-1的抑制作用具有高度的选择性。体外实验表明,右旋体抑制COX-1的IC50值为0.0001～0.8 μmol/L,而左旋体的IC50是右旋体的30～＞5000倍,认为是左旋体中含有微量的右旋体成分导致的(≈0.5%)〔4〕。
　　Carabaza A 等〔5〕研究了酮洛芬对COX-2的抑制作用,他们采用了3种不同的体外模型:豚鼠全血,脂多糖(LPS)诱导的人体单核细胞以及从绵羊胎盘中提取的COX-2。将其结果同对COX-1抑制的3种平行的体外模型即豚鼠凝血、人多核白细胞以及从公羊贮精囊中提取的COX-1进行比较。结果发现,在全血模型中,右旋体对2种同工酶具有同样的活性,但是对COX-2的抑制作用更强,其IC50为0.024 μmol/L,相比之下,左旋体在很高浓度时(＞1 μmol/L)只能产生40%的抑制作用,同样地被认为与其含有微量的右旋体有关。另外他们还观察了对完整细胞COX-2的抑制作用,发现右旋体对单核细胞COX-2的抑制IC50为2～25　μmol/L,是左旋体的100～500倍。因此可以推断出,手性的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用有一定的选择性,以前所观察到的外消旋体对COX-2抑制作用是由右旋体产生的。
　　NSAIDs最常见的不良反应是胃肠道毒性〔6〕,尤以老年人以及长期用药者最常见。最严重的不良反应是胃肠道出血,另外还有蛋白质减少、胆汁吸收障碍等等。这些不良反应认为是与其抑制胃肠道PG的合成有关。研究表明,右旋体单剂量口服(1.5～6 mg/kg)对大鼠胃粘膜的损害与外消旋体(3～12 mg/kg)相比没有显著的差别,而重复使用(5 d)右旋体的毒性比外消旋体少。单剂量口服10～20 mg/kg右旋体对肠粘膜没有影响,而20～40 mg/kg的外消旋体对小肠和盲肠粘膜有明显的损害,这种毒性可能是左旋体和右旋体之间的协同作用导致的，其机理未明,因为单剂量口服20 mg/kg的左旋体对盲肠没有什么影响,对小肠的影响也很小。
　　3　右旋酮洛芬的临床前景
　　当今,发达国家对单一对映体的开发极为重视,大多数制药公司开始考虑在他们的药物开发部建立手性药物分支机构。FDA早在1992年就发布了有关手性药物的指导原则,今后的新药研究将日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为他们的活性是外消旋体的2倍,所以可以使用外消旋体一半的剂量供临床使用,这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应,易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性,而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量,这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。
　　综上所述,右旋酮洛芬氨丁三醇活性比游离酸高,其Cmax比游离酸高,Tmax比游离酸小,利于急性锐痛的治疗。另外其对胃肠道的毒性比游离酸小,具有广阔的临床应用前景。
　　参考文献
　　1　Jamali F,Beocks DR.Clincial pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet,1990,19(1)∶197
　　2　Delbarre F,Roucayrol JC,Amor B,et al.Pharmacokintic study of ketoprofen in man using the tritiated compound.Scand J Rheumatol,1996,14(Suppl)∶S45
　　3　Evans AM.Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokintics of chiral NSAIDs.Eur J Clin Pharmacol,1992,42(1)∶237
　　4　Suesa N,Fernandz MF,Gutierrez M，et al.Stereoselective cyclooxygenase inhibition in cellular models by the enantioselective of ketoprofen.Chirality,1993,5(2)∶589
　　5　Carabaza A ,Cabre F,Rotllan E，et al.Stereoselective inhibition of inducible cyclooxygenase by chiral NSAIDs.J Clin Pharmacol,1994,34(4)∶1042
　　6　Mauleon D,Artigas R,Carcia ML,et al.Preclinical and clinical development of dexketoprofen.Drugs,1996,52(Suppl 5)∶S24
　　(收稿：1997—09—08　修回：1998—05—06)

右旋酮洛芬氨丁三醇片临床试验总结

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报告单位：同济医科大学国家药品临床研究基地
　　同济医科大学附属协和医院
　　同济医科大学附属同济医院
　　前       言
　　湖北安联药业有限公司和上海医药工业研究院研制的右旋酮洛芬氨丁三醇片和阳性对照药酮洛芬片治疗120例类风湿关节炎，对其疗效和安全性经双盲、随机、平行的对照性试验。结果表明，右旋酮洛芬氨丁三醇片（含右旋酮洛芬25mg，1日3次，疗程4周）治疗类风湿关节炎总有效率为63.9%，能明显改善患者的临床症状和体征，对照药酮洛芬（50mg，1日3次，疗程4周）总有效率为55.9%，两者相比无明显差异，右旋酮洛芬氨丁三醇片不良反应发生率为9.8%，低于酮洛芬（18.6%），无统计学差异；但胃不适症状发生率两药相比有显著差异（分别为4.9%和18.6%），耐受性优于对照药。不良反应症状均为轻、中度，勿需任何处理。对血常规及血液生化指标均无明显影响。
　　本试验提示，右旋酮洛芬氨丁三醇片与消旋体酮洛芬相比，疗效确切，有效剂量低，不良反应少，是一种具有开发前景的新型NASID制剂。
　　临床试验结果
　　1． 患者的基本情况
　　按试验设计中病例选择标准，124例患者进入治疗期，其中4例（受试药2例，对照药两例）患者因未按方案用药或失访而退出试验。试验列入试验分析的病例共120例，其中受试药61例和对照药59例。两组患者的年龄、病程、性别、关节功能和X线分级等差异均无统计学意义（P>0.05）,故具可比性。

　　2、  疗   效
　　1．综合疗效
　　受试药与对照药治疗后4周后综合疗效总有效率分别为66.6%及55.0%，两者无显著差异（卡方检验：P>0.05）。经方差分析，不同临床试验中心和各组间综合疗效的R值均无统计学差异（Ridit检验：均P>0.05）

　　2．单项症状及体征
　　治疗2周和4周时，爱试药和对照药均能显著改善患者的症状和体征（包括关节功能、活动痛、压痛关节指数、肿胀关节指数、15米行走时间、日常活动能力、关节压指数、关节肿胀指数与指数与指数及医生评价、病人评价）（P<0.01）；除受试药于治疗后第4W日常活动下楼的改善优于对照药外，余两组的改善程度基本一致（P<0.05）。
　　

3．受试药和对照药治疗4周后血沉和C-反应蛋白均显著降低（P<0.01）,两组的变化无显著性差异（P>0.05）安全性评价

　　1．不良反应
　　进入临床试验共有120例患者，无因不良反应退出试验的患者。受试药与对照药的不良反应发生率分别为9.8％和 18.6%，其差异无统计学意义（P>0.05）。两药常见的不良反应为消化道症状，其中受试药出现3例胃不适，其发生率与对照药有显著差异（分别为3.3％和16.7％，P<0.05）,不良反应均为轻、中度，可耐受，无需药物处理。

　　
　
　　试验结论
　　类风湿关节炎（RA）是严重威胁人类健康的多发病、常见病，为炎症免疫性疾病，非甾体抗炎药（NASIDs）能改善RA的症状和体征，其作用机制为抑制环氧化酶（COX）的活性，从而减少前列腺素的生成而达到药理作用。酮洛芬为芳基丙酸NASIDs，具有良好的解热、镇痛和抗炎作用，在临床上治疗RA已有20余年，但其与经典的NASIDs同样具有不良反应较多的缺点，特别是胃肠道毒副作用大。本试验对湖北安联药业有限公司和上海医药工业研究院联合研制的右旋酮洛芬氨丁三醇片和阳性对照药酮洛芬片治疗类风湿关节炎的疗效和安全性进行了双盲、随机、平行对照评价。结果表明：
　　1 .右旋酮洛芬氨丁三醇片治疗类风湿关节炎总有效率为63.9%，能明显改善患者的临床症状和体征，与对照药酮洛芬（55.9%）相比无显著差异，表明其疗效确切。近年来研究表明，芳基丙酸类的消旋混合物，仅右旋对映异构体有药理活性。本试验结果表明，右旋酮洛芬氨丁三醇片镇痛和消炎效应与二倍剂量的酮洛芬相似，与国外报道一致。
　　2．右旋酮洛芬氨丁三醇片不良反应发生率为9.8%，低于酮洛芬（18.6%），无统计学差异；但胃不适症状发生率与对照相比有显著差异（分别为4.9% 和 18.6%），且对照药出现1例便血，耐受性优于对照药。不良反应程度为轻、中度，勿需任何处理，对血常规及血液生化指标均无明显影响。国外实验结果表明，甚至在相同剂量下右旋酮洛芬氨丁三醇盐对胃粘膜致溃疡作用明显小于酮洛芬。原因其一，可能为芳基丙酸类化合物水溶性差，与氨丁三醇形成盐后，极易溶于水（>100% W/V），降低了药物在胃的局部浓度，对胃粘膜的刺激减小[5]。其二，据文献报道，手性NSAID的左旋异构体，虽不具有前列腺素合成抑制作用，但可协同加重右旋异构体的致溃疡作用[6]。目前还发现，COX存在COX-1（在正常组织中表达，具有维持组织细胞内环境平衡）和COX-2（炎症细胞中表达，促使炎症反应和组织损伤）。右旋酮洛芬为选择性COX-2抑制剂，酮洛芬对COX-1的抑制作用比对COX-2的抑制强，表明前者具有较小的胃肠道副作用，是较理想的NSAID。
　　本试验提示，右旋酮洛芬氨丁三醇片与消旋体酮洛芬相比，治疗RA疗效确切，有效剂量低，不良反应少，是一种具有开发前景的新型NSAID。

右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬双盲对照治疗类风

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右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬双盲对照治疗类风湿关节炎
杨晓燕1,龚培力1,沈  霖2,胡永红3,刘沛霖3(1华中科技大学同济医学院临床药理研究所,武汉430030;2 华中科技大学附属协和医院,武汉430022;3 华中科技大学附属同济医院,武汉430030)
　　[摘要]  目的:比较右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬治疗类风湿关节炎的疗效和安全性。方法:采用随机、双盲、平行对照的方法治疗类风湿关节炎120例。试验组61例予右旋酮洛芬氨丁三醇25mg,po,tid;对照组59例予酮洛芬50mg,po,tid,疗程均为4 周。结果:右旋酮洛芬氨丁三醇能明显改善患者的临床症状和体征，治疗有效率63.9%，与对照组(55.9%)相比无显著差异。右旋酮洛芬氨丁三醇的不良反应少且轻微，其中胃不适症状发生率两药相比有显著差异( 分别为4.9%和18.6%)。结论: 右旋酮洛芬治疗类风湿关节炎疗效与酮洛芬相近,耐受性优于酮洛芬。
　　右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometa-mol)是非甾体抗炎药酮洛芬的右旋对映体右旋酮洛芬的水溶性氨丁三醇盐。Barbanoj 等[]研究表明，右旋酮洛芬氨丁.三醇具有明显的抗炎、解热、镇痛作用，与右旋酮洛芬或消旋体酮洛芬相比，具有口服后吸收迅速、完全的特点。为了研究国产右旋酮洛芬氨丁.三醇片治疗类风湿关节炎( theumatoidarthritis,RA)疗效和安全性，本研究选用酮洛芬(ketoprofen)为阳性对照，进行了随机、双盲双模拟、多中心平行对照性试验。现报道如下。
　　材料与方法[2,3]
病例选择按美国风湿病学会1987 年诊断标准,凡符合下列4 项指标者，可诊断为活动性RA: D 休息时中等程度疼痛。@ 晨僵持续时间>1h。3 3 个以上关节肿胀。田关节压痛>8 个关节。血沉( 魏氏法)>28mm*h- 。本研究以活动性RA 患者为研究对象，年龄18~65 岁，男女兼有;排除试验前3 周已接受免疫抑制剂、D.青霉胺、氯喹、金诺芬、肾上腺皮质激素局部或全身治疗者;有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统疾病者;胃及十二指肠溃疡病史者;怀孕及哺乳期妇女以及有药物过敏史和过敏体质者等。
　　入组病例共120 例,其中试验组61例，男14例,女47例，平均年龄(41.7土11.9)岁，平均病程(4.3+4.1)年。对照组59例,男19例,女40 例，平均年龄(44.7士13.7)岁，平均病程(4.8 士4.6)年。2组关节功能情况: 试验组I级1例，II 级52 例，亚级8例;对照组I级1例，1级53 例，川级5 例。X线分期: 试验组I期7 例，Il 期47 例，亚期7 例;对照组I期7例，I 期45例,皿期7例。2组患者年龄、病程、性别、关节功能和X 线分级等差异均无统计学意义(P>0.05),具可比性。2  方法患者服药前停用非甾体抗炎药，并服1周安慰 剂进行清洗，待症状加剧或复发后进行试验。试验过程中不得加服具有抗炎、镇痛、肾上腺皮质激素和免梭调节的药物。
　　试验组予右旋酮洛芬氨丁三醇片(湖北安达药业 有 阳 公 司， 12. Smg/H, 批 号: 990501 )25mg portid 对照组予酮洛芬片(南京金陵制药厂，50mg/片，批号:990504)50mg和安慰剂(湖北安达药业有限公司提供)1片,po-tid.2组疗程均为4周。3 观察项目及测定方法治疗前及治疗后2和4周对RA患者下列指标进行评估:关节痛、晨僵持续时间、肿胀关节数及指数、压痛关节数及其指数、握力和关节功能:治疗前及治疗后4周检查血沉.C-反应蛋白(CRP)。
　　3.1关节痛评价休息时撑痛情况。采用10cm目视模拟标尺法,由患者指出疼痛程度。
　　3.2  是僵持续时间以分钟计算，由患者记录早晨醒来时出现疆硬至消失(即恢复晨间活动)的时间.
　　3.3 关节肿胀记录肿胀关节数(以30个关节计数10个近端指间关节，10 个掌指关节，2个腕关节.2个肘关节.2个启关节.2个膝关节,2个躁关节)，并按下列标准记录关节肿胀程度,最后相加得出肿胀指数。0=无肿胀.1■平骨标志2-高出骨标志，3- 关节周围肿。
　　3.4 关节压痛记录压痛的关节数( 关节计数同关节肿胀)，并按下列标准记录压痛程度,最后相加得出压痛指数。0=无压痛,重压或作最大被动活动时无疼痛1=轻度压痛,在关节边缘或触及拥带时重压患者称有压痛，被动活动不受限2=中度压痛，重压患者称有压痛,且皱眉表示不适，被动活动轻度受限3-重度压痛，重压患者称有压痛,且迅速逃脱，被动活动受限。
　　3.5  握力加(mml).将血压计袖带充气至30mmHg,然后由患者用无支撑的左、右手各尽力握3次,记录所达到数值，平均后得各手握力数。
　　3.6  关节功能1级:可做各种活动: 1级:中度活动受限，有1个或多个关节不适或活动受限，但可从事正常活动:皿级:明显活动受限，生活可自理,但不能从事一般活动:IV级:既床或半卧，生活不能自理。
　　3.7  实验室检查  O血沉(ESR): 采用魏氏法(正常值: 男性<15mm*h-l.女性<20mm*h-1).2医生和患者对目前疾病状况的评估:采用10em目视模拟标尺,医生和患者对用药前后疾病综合状况作出评估。
　　疗效判定标准
4.1单项症状拧效标准各指标的改善百分率=(治疗前值一治疗后值》/治疗前值X100%。
　　4.2 综合疗效评价将患者关节功能、休息痛、晨僵、左右手握力、压痛关节指数、肿胀关节指数、医生及患者评价CRP和ESR的改善率相加后求均值，得每一患者的总改善百分率。
　　4.2 疗效判定标准无效临床症状、体征和实验室指标改善<30%:改善:临床症状和体征及实验室指标改善30%~49%:进步:临床症状和体征及实验室指标改善50%~75%:明显进步:临床症状和体征及实验室指标改善>75%。5 药物安全性评定将5级不良反应判断标准中的“有关”。“很可能有关“及“可能有关”3级计为不良反应，并计算发生率。
　　治疗结束后，按下列标准对受试者耐受性进行综合评定0=耐受性差，因不良反应必须停药(包括症状和实验室异常) 1一耐受性中等，不良反应需处理2-耐受性较好，不良反应轻,不必处理3-耐受性好,无不良反应。另外,用药前后对血、尿、肝肾功能、大便潜血等实验室指标进行检测.记录实验室指标异常例数，并分析与受试药的关系。

　　6 统计分析临床资料用SAS统计软件进行处理。计量资料用t 检验，计数资料用X2检验,等级资料用Ridit分析，进行差异显著性检验.
　　结  果1疗效
1.1单项症状及体征2 组治疗4周后ESR 和CRP均显著降低(P<0.01),下降程度2组无显著差异(P>0.05),见表1.治疗2 和4 周时,受试药和对照药均能显著改善患者的症状和体征(包括关节功能、休息痛、压痛关节指数、肿胀关节指数及医生评价.患者评价)(P<0.05或P<0.01):两药对症状和体征改善的程度相比无明显差异(P>0.05),见表2.
　　1.2  综合疗效  治疗4 周后，试验组明显进步9例,进步30例,改善15例,无效7例，总有效率为63.9%(45/61): 对照组明显进步6 例,进步27 例，改善17例,无效9例，总有效率为57.6%(34/59),两者无显著差异(P>0.05)。  经方差分析，不同临床试验中心和各组组间综合疗效的R 值均无统计学差异(P> 0.05)。2  安全性评价不良反应主要为消化道症状及皮疹。试验组4周内出现恶心、呕吐和皮疹各1例次，胃不适3 例次;对照组出现恶心2 例次,呕吐3 例次，胃不适11例次,便血和皮疹各1例次。试验组与对照组不良反应发生率分别为9.8% 和18.6% (P>0.05),均为轻~中度,可耐受,无需药物处理。两药耐受性均较好,差异无统计学意义(P>0.05),但胃不适症状发生率两药相比有显著差异(分别为4.9%和18.6%)。
　　讨  论RA是严重威胁人类健康的多发病、常见病，为炎症免疫性疾病,在65 岁以上的人群中发病率可高达10%[3]。酮洛芬为芳基丙酸类NSAIDs,具有良好的解热、镇痛和抗炎作用,临床用于治疗RA 已有20 余年，但其胃肠道不良反应较大。Evans[4]研究表明，芳基丙酸类的消旋混合物,仅仅右旋对映异构骁神 2018/4/16 17:20:42体具有药理活性。因此以其右旋对映异构体代替消旋体可以降低给药剂量，降低代谢负担,提高耐受性。
　　在本研究中，我们以含有同等剂量活性对映体的右旋酮洛芬氨丁三醇片及酮洛芬片治疗RA患者,并对其疗效和耐受性进行了比较。治疗2 和4周后,右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬均能显著改善患者的症状及体症,两药的改善程度基本一致。治疗4周后，右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬的综合疗效总有效率分别为63.9%和55.9%,两者无显著差异。本研究结果亦表明,右旋酮洛芬氨T.三醇片镇痛和消炎的作用与2 倍剂量的酮洛芬片相似，这与国外报道[1]一致。
　　本研究中右旋酮洛芬氨T 三醇片与酮洛芬片不良反应发生率分别为9.8% 和18.6%，后者不良反应发生率约为前者的2倍,虽无统计学意义,但短疗程和小样本临床试验提示，前者的不良反应低于后者,其原因可能是:0芳基丙酸类化合物水溶性差，右旋酮洛芬与氨丁三醇形成盐后,极易溶于水,降低了药物在胃的局部浓度，减小了对胃粘摸的刺激。2芳基丙酸类化合物的左旋异构体虽然仅有很弱的COX抑制作用,但却与其右旋异构体一样能增加毛细血管通透性,促进嗒中性粒细胞的黏附力。这一作用并不依赖于OOX 的抑制，可能与上调ICAM-1有关。因此,左旋异构体虽无直接致溃疡形成的作骁神 2018/4/16 17:21:05用,但可增加右旋异构体的致溃疡能力[5]。另外，还发现左旋异构体在药物-蛋白质络合物的形成和导致过敏反应的过程中也起着重要作用4]。
　　总之，右旋酮洛芬氨丁三醇片与酮洛芬片在RA治疗中，疗效相似，但前者表现出更好的耐受性。
　　[作者简介] 杨晓燕(1976- ),女,助教。主要从事临床药理的教学和科研工作。联系电话:(027)83657702.
　　[参考文  献][1] Babanoj MJ,Antonjon RM,Gich I.( “inicalpharmaokinio骁神 2018/4/16 17:21:30desketoprolen[J].i Pharmacokinet.2001.40(4) 245-62.[2] 中华人民共和国卫生部，新药(西药)临床研究指导原则汇编[S].北京: 卫生部药政管理局，1993.107-122.
　　[3] 吕厚山，陈坚.关节炎外科学[M].北京: 人民军医出版社，2002.163-175.
　　[4] Evans AM. Pharmacodynamics and phamokinctics olf the prolens:ennioseboctity-di implicationss and spcial n ferance 。S( t 》-lbuprofa[J].JClinPa 1996.36 Suppl) S7-Si5,[s]  w echter V J小 Md ‘ra lken JI ) Kant , :il ), et id. Mechanism ofanhance-mmnt of inesinal ubergenicity of S-aryl popiotic sacids by theirrenati mars in the tat. [J ].1 hi Dis S i, 1998, 4 31 6) 1264 – 1274.
　　(收稿日期:2002-12-11)

右旋酮洛芬肠溶片治疗闭合性创伤的临床评价

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　　吴笑春  张学才  余爱荣  李罄  （广州军区武汉总医院全军临床药理基地  430070）
　　摘   要  目的：评价右旋酮洛芬肠溶片治疗闭合性创伤和扭伤引起的疼痛的临床疗效和安全性。方法：采用双盲双模拟随机平行对照临床试验的方法，以酮洛芬片作为对照药。结果：右旋酮洛芬肠溶片组治疗闭合性创伤和四肢扭伤疼痛的有效率为90%，酮洛芬片组的有效率为85%，两组药物的疗效、起效时间与最佳缓解时间均无统计学差异。右旋酮洛芬肠溶片组不良反应发生率为15%，低于酮洛芬片组（35%）。结论：右旋酮洛芬肠溶片治疗闭合性创伤和扭伤引起的疼痛安全、有效。
　　关键词   右旋酮洛芬  闭合性创伤  扭伤  随机临床试验
　　中图分类号：R979.4      文献标识码：A     文章编号：1008-049X（2002）04-0228-03
　　A  Randomized controlled Trial of Dexketoprofen Enteric-coated Tablet on Pain Caused by Closed Trama
　　Wu Xiaochun  Zhang Xuecai, Yu Airong, Li Qing (Department of Clinical Pharmacology, Wuhan General Hospital, Guangzhou Military Command, 430070,P.R.China)
　　ABSTRACT Objective: To evaluate the clinical effect and safety of dexketoprofen enteric-coated tablet in treatment of closed trama and sprain-indued pains. Methods:Randomized parallel controlled clinical trial with double blind and double modeling method was adopted and ketoprofen tablet was used as comparision. Results:The effective rate in the treated group was 90% and 85% in the controlled groups.The incidence of ADRs in the treated group was 15%,which was lower than 35% in the controlled group.Conclusion:Dexketoprofen enteric-coated tablet is effective and safe in the treatment of pains induced by close trama and sprain.
　　KEY WORDS Dexketoprofen;Trama,closed;Sprain;Randomized controlled trial
　　右旋酮洛芬肠溶片（dexketoprofen enteric-coated tablet）是酮基布洛芬的优效对映异构体[1-2]，为评价该药治疗闭合性创伤和扭伤引起的疼痛的临床疗效和安全性，选择已批准上市的该药的消旋体—酮洛芬（ketoprofen tablet）作为对照药，对闭合性创伤和扭伤性软组织损伤患者进行了双盲双模拟随机平行对照试验。
　　1 方法
　　1.1 受试者选择标准
　　1.1.1  入选标准  年龄18~65岁的患者，性别不限；闭合性挫伤和四肢关节扭伤，病程不超过2日者；试验前24h内未服用其他镇痛药；入选者有权了解试验目的、可能的受益、可能发生的风险、受试者的权利，当病人签署了知情同意书后方可入选。
　　1.1.2  排除标准 有相关药物过敏史和过敏体质者；有皮肤损伤或开放性创伤者；有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统疾病者；有胃及十二指肠溃疡病史者；孕妇及哺乳期妇女、不能很好合作的精神病患者。
　　1.1.3  剔除标准  经体检、化验检查证实符合排除标准者；因其它不能预料的原因而中断治疗者；因严重不良反应必须停药者，但需纳入安全性评价。
　　1.2  试验方法
　　1.2.1 药品、剂量与疗程  试验药：右旋酮洛芬肠溶片（湖北安联药业有限公司生产，规格12.5mg/片，批号 990501）25 mg po，tid，疗程7d。
　　对照药：酮洛芬片（规格 50mg/片，批号990201，南京金陵制药厂生产）50 mg po，tid，疗程7d。
　　1.3观察项目及方法
　　1.3.1疼痛程度目视模拟标尺法（VAS） 由病人判定用药前后疼痛程度变化。设0为无痛，10为想象中的极度疼痛，画出0→10的10等分线段。由患者依据自己的疼痛程度在该线段上打叉（×），打叉的位点表示患者的疼痛程度。0：无疼痛；1~4：轻度疼痛；5~7：中度疼痛；8~10：重度疼痛。
　　1.3.2局部压痛  0分：无压痛，即重压或做最大活动时无疼痛；1分：轻度压痛，即重压关节边缘或韧带时病人有疼痛，但被动活动不受限；2分；中度压痛，即重压病人有疼痛，且皱眉表示不适，活动轻度受限；3分；重度压痛，即重压病人有疼痛且退缩，被动活动严重受限。
　　1.3.3肿胀  0分：无肿胀； 1分：软组织轻度肿胀；2分：重度肿胀，即软组织肿胀关节积液。
　　1.3.4功能损伤  0分：无功能损伤，即关节可做各种活动；1分：轻度功能损伤，即活动受限，但仍可从事正常活动；2分：中度功能损伤，即明显活动受限，生活能自理，不能从事一般活动；3分：重度功能损伤，即卧床或坐卧，生活不能自理。
　　1.3.5运动受限  0分：无运动受限，即关节活动范围正常；1分：轻度运动受限，即关节活动在正常范围内的80%；2分：中度运动受限，即关节活动在正常范围内的50%；3分：重度运动受限，即关节活动在正常范围内的30%。
　　1.3.6病情评定  将疼痛（VAS）、肿胀、压痛及功能障碍计分相加，并按下列标准评定病情：轻<5分；中5~10分；重>10分。
　　试验中除VAS每天由病人观察记录外，其他项目由试验医生观察记录。
　　1.4  疗效评价
　　将局部压痛、肿胀、功能损伤及运动受损综合计分计算百分数。
　　疗效=（治疗前总计分—治疗后总计分）/治疗前总计分×100%。显效：≥90%；有效：≥60但<90%；改善：≥30%但<60%；无效：<30%。
　　1.5  安全性评价：
　　1.5.1不良反应程度分级  0：无不适；1：轻度不适，不影响日常工作；2：中度不适，影响日常工作；3：重度不适，明显影响日常工作；4：危及生命。
　　按有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关判断是否出现不良反应。
　　有关及很可能有关计为不良反应，并计算发生率。
　　1.5.2  实验室检查   Hb，WBC+DC， plt，ALT，BUN，Cr，尿常规及大便潜血检查，于试验前后各检测一次。
　　1.6    资料统计
　　临床资料经研制单位揭盲后，用SAS统计软件处理，计量资料用t检验，计数资料用ⅹ2检验。等级资料用Ridit分析。
　　2  结果
　　2.1一般资料
　　本组受试病人43例，随机分为两组。
　　其中试验组22例，对照组21例，受试组与对照组分别有2、1位病人未能完成实验（未来复诊）。
　　试验组和对照组各有20位病人纳入统计。
　　两组患者基本情况无明显差异，具可比性，见表1。

 

 

　　两组镇痛起效、最佳缓解时间比较，受试组分别为（1.1±0.4）d及（3.8±1.3）d；对照组分别为（1.5±0.7）d及（3.4±1.3）d。两组比较P>0.05，无显著性差异。
　　受试组和对照组治疗前后Hb，WBC+DC，plt，ALT，BUN，Cr，尿常规及大便潜血检查的结果经统计处理差异均无显著意义。

　　2.4   不良反应发生率   受试组发生不良反应3例（15%），其中纳差2例次，胃痛1例次，腹胀2例次（共5例次）。对照组发生不良反应7例（35%）其中纳差3例次，恶心3例次，胃痛4例次，腹胀4例次，头痛1例次（共15例次）。两组比较P>0.05，无明显差异。
　　结论
　　本组实验结果表明，两组受试病人一般情况及各项观察指标（包括实验室检验指标）之间均无显著差异（P>0.05）。右旋酮洛芬肠溶片组治疗闭合性创伤和四肢扭伤疼痛的有效率为90%，酮洛芬片组的有效率为85%，两组药物的疗效、起效时间与最佳缓解时间均无统计学差异（P>0.05）。右旋酮洛芬肠溶片组不良反应发生率为15%，低于酮洛芬片组（35%）（P>0.05）。不良反应主要表现为胃肠道症状，一般无须特殊处理，停药后均自行缓解，未观察到严重不良反应。
　　参考文献
　　1梅之南，裴小平，蔡鸿生。右旋酮洛芬的药动学和药效学性质[J]。中国新药杂志，1998，7（5）：339-341
　　2金涌，张运芳，李俊，等。右旋酮洛芬的解热镇痛作用[J]。安徽医科大学学报，2000，35（4）：251-253
　　（2001-07-09收稿  2001-11-28修回）