Category Archives: 相关论文

右旋酮洛芬的药动学和药效学性质

Posted on by

　　梅之南　裴小平　蔡鸿生
　　(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)
　　摘要　目的:综述右旋酮洛芬立体选择性药动学和药效学性质。方法:从药动学、抗炎、镇痛及胃肠道毒副作用等几个方面介绍。结果:po 12.5 mg或25 mg右旋酮洛芬氨丁三醇与po 25 mg或50 mg的酮洛芬的相对生物活性是相同的,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收,Tmax为0.25～0.75 h,而酮洛芬的Tmax为0.5～3 h,右旋酮洛芬的抗炎镇痛作用与2倍量的酮洛芬相同，左旋体的活性很低。结论:酮洛芬的抗炎镇痛作用是右旋体导致的,左旋体几乎无活性。
　　关键词　酮洛芬;右旋酮洛芬;药动学;药效学
　　THE PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC
　　PROPERTIES OF DEXKETOPROFEN
　　Mei Zhinan，Pei Xiaoping，Cai Hongsheng
　　(Department of Pharmacy,The First Hospital Affiliated
　　of Hubei Medicial University，Wuhan 430060)
　　ABSTRACT　OBJECTIVE:The stereoselective pharmacokinetic and pharmacodyamic properties of dexketoprofen were described.METHODS:They were introduced from the aspects of pharmacokinetic,anti-inflammatory potency,analgesic efficacy,and gastrointestinal toxicity.RESULTS:The relative bioavailability of 12.5 mg and 25 mg oral dexketoprofen trometamol is similar to that of 25 mg and 50mg racemic product but the former is absorbed more rapidly than the latter with a Tmax of 0.25 to 0.75 h for the former and a Tmax of 0.5 to 3 h for the latter.The anti-inflammatory and analgesic effect of the dextroisomer was as potency as twice of the racemic isomer but the R(-)-enantiomer has much lower potency.CONCLUSION:The anti-inflammatory and analgesic effect of ketoprofen is due to its dextroisomer and the levoisomer almost has no such effect.
　　KEY WORDS　Ketoprofen；Dexketoprofen；Pharmacokinetic；Pharmacodynamic
　　酮洛芬是2-芳基丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs),此类药物均具有一个手性中心,一般都以外消旋体的形式供临床使用,然而只有右旋体才具有抗炎抗风湿和镇痛作用,左旋体几乎没有药理活性。国外学者对开发他们的单一对映体以减少药物的剂量,同时有可能降低药物的毒副作用进行了研究。右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。我们对其药动学和药效学性质进行综合报道。
　　1　立体选择性药动学性质
　　国外学者为了评价酮洛芬和右旋酮洛芬的药动学性质进行了2次单剂量实验。第1次是对18名健康受试者进行的交叉随机试验,po 25 mg右旋酮洛芬游离酸或氨丁三醇盐胶囊(不含赋形剂)和50 mg酮洛芬游离酸胶囊,结果发现,右旋酮洛芬氨丁三醇能迅速吸收(Tmax 为0.25～0.75 h),而右旋酮洛芬游离酸和酮洛芬中的右旋体吸收较慢，且个体差异较大(Tmax为0.5～3 h),三者右旋体的Cmax分别为:(3.71±0.72),(2.02±0.70),(2.72±1.25)mg/L,可是他们的相对生物活性(以AUC计算)是相同的。第2次试验是将2种剂量的右旋酮洛芬氨丁三醇(分别相当于12.5 mg和50 mg的游离酸)与对应剂量的酮洛芬游离酸进行比较,其药动学参数如表1所示。
　　表1　右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬的药动学参数

　　右旋酮洛芬氨丁三醇 酮洛芬
　　25 mg片剂 12.5 mg片剂 50 mg胶囊 25 mg片剂
　　AUC0～10(mg*h/L) 4.03±1.17 1.66±0.43 4.51±1.09 1.41±0.36
　　Cmax(mg/L) 3.10±1.04 1.38±0.42 2.10±0.70 1.11±0.28
　　Tmax(h) 0.50(0.25～1.0) 0.5(0.25～1.0) 1.25(0.5～3.0) 0.75(0.25～2.5)
　　一般认为,这类药物的消旋体有3种主要的代谢途径〔1，2〕：①　与酰基葡萄糖醛酸结合。②　芳香环的羟基化。③　左旋体向右旋体的生物转化。实验发现第1种代谢途径不具有种属差异性,而后2种的种属差异性较大。例如酮洛芬在大鼠体内的生物转化率高达80%,而在人体内这2种代谢途径不发生或很少见。
　　右旋酮洛芬主要以酰基葡萄糖醛酸的形式从肾脏排出,当18名健康受试者po 37 mg右旋酮洛芬氨丁三醇(相当于25 mg游离酸)时,12 h后即有70%～80%的药物在尿中出现,其中有80%以上与葡萄糖醛酸结合〔3〕。
　　2　立体选择性药效学性质
　　酮洛芬对COX-1的抑制作用具有高度的选择性。体外实验表明,右旋体抑制COX-1的IC50值为0.0001～0.8 μmol/L,而左旋体的IC50是右旋体的30～＞5000倍,认为是左旋体中含有微量的右旋体成分导致的(≈0.5%)〔4〕。
　　Carabaza A 等〔5〕研究了酮洛芬对COX-2的抑制作用,他们采用了3种不同的体外模型:豚鼠全血,脂多糖(LPS)诱导的人体单核细胞以及从绵羊胎盘中提取的COX-2。将其结果同对COX-1抑制的3种平行的体外模型即豚鼠凝血、人多核白细胞以及从公羊贮精囊中提取的COX-1进行比较。结果发现,在全血模型中,右旋体对2种同工酶具有同样的活性,但是对COX-2的抑制作用更强,其IC50为0.024 μmol/L,相比之下,左旋体在很高浓度时(＞1 μmol/L)只能产生40%的抑制作用,同样地被认为与其含有微量的右旋体有关。另外他们还观察了对完整细胞COX-2的抑制作用,发现右旋体对单核细胞COX-2的抑制IC50为2～25　μmol/L,是左旋体的100～500倍。因此可以推断出,手性的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用有一定的选择性,以前所观察到的外消旋体对COX-2抑制作用是由右旋体产生的。
　　NSAIDs最常见的不良反应是胃肠道毒性〔6〕,尤以老年人以及长期用药者最常见。最严重的不良反应是胃肠道出血,另外还有蛋白质减少、胆汁吸收障碍等等。这些不良反应认为是与其抑制胃肠道PG的合成有关。研究表明,右旋体单剂量口服(1.5～6 mg/kg)对大鼠胃粘膜的损害与外消旋体(3～12 mg/kg)相比没有显著的差别,而重复使用(5 d)右旋体的毒性比外消旋体少。单剂量口服10～20 mg/kg右旋体对肠粘膜没有影响,而20～40 mg/kg的外消旋体对小肠和盲肠粘膜有明显的损害,这种毒性可能是左旋体和右旋体之间的协同作用导致的，其机理未明,因为单剂量口服20 mg/kg的左旋体对盲肠没有什么影响,对小肠的影响也很小。
　　3　右旋酮洛芬的临床前景
　　当今,发达国家对单一对映体的开发极为重视,大多数制药公司开始考虑在他们的药物开发部建立手性药物分支机构。FDA早在1992年就发布了有关手性药物的指导原则,今后的新药研究将日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为他们的活性是外消旋体的2倍,所以可以使用外消旋体一半的剂量供临床使用,这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应,易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性,而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量,这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。
　　综上所述,右旋酮洛芬氨丁三醇活性比游离酸高,其Cmax比游离酸高,Tmax比游离酸小,利于急性锐痛的治疗。另外其对胃肠道的毒性比游离酸小,具有广阔的临床应用前景。
　　参考文献
　　1　Jamali F,Beocks DR.Clincial pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet,1990,19(1)∶197
　　2　Delbarre F,Roucayrol JC,Amor B,et al.Pharmacokintic study of ketoprofen in man using the tritiated compound.Scand J Rheumatol,1996,14(Suppl)∶S45
　　3　Evans AM.Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokintics of chiral NSAIDs.Eur J Clin Pharmacol,1992,42(1)∶237
　　4　Suesa N,Fernandz MF,Gutierrez M，et al.Stereoselective cyclooxygenase inhibition in cellular models by the enantioselective of ketoprofen.Chirality,1993,5(2)∶589
　　5　Carabaza A ,Cabre F,Rotllan E，et al.Stereoselective inhibition of inducible cyclooxygenase by chiral NSAIDs.J Clin Pharmacol,1994,34(4)∶1042
　　6　Mauleon D,Artigas R,Carcia ML,et al.Preclinical and clinical development of dexketoprofen.Drugs,1996,52(Suppl 5)∶S24
　　(收稿：1997—09—08　修回：1998—05—06)

右旋酮洛芬氨丁三醇片临床试验总结

Posted on by
报告单位：同济医科大学国家药品临床研究基地
　　同济医科大学附属协和医院
　　同济医科大学附属同济医院
　　前       言
　　湖北安联药业有限公司和上海医药工业研究院研制的右旋酮洛芬氨丁三醇片和阳性对照药酮洛芬片治疗120例类风湿关节炎，对其疗效和安全性经双盲、随机、平行的对照性试验。结果表明，右旋酮洛芬氨丁三醇片（含右旋酮洛芬25mg，1日3次，疗程4周）治疗类风湿关节炎总有效率为63.9%，能明显改善患者的临床症状和体征，对照药酮洛芬（50mg，1日3次，疗程4周）总有效率为55.9%，两者相比无明显差异，右旋酮洛芬氨丁三醇片不良反应发生率为9.8%，低于酮洛芬（18.6%），无统计学差异；但胃不适症状发生率两药相比有显著差异（分别为4.9%和18.6%），耐受性优于对照药。不良反应症状均为轻、中度，勿需任何处理。对血常规及血液生化指标均无明显影响。
　　本试验提示，右旋酮洛芬氨丁三醇片与消旋体酮洛芬相比，疗效确切，有效剂量低，不良反应少，是一种具有开发前景的新型NASID制剂。
　　临床试验结果
　　1． 患者的基本情况
　　按试验设计中病例选择标准，124例患者进入治疗期，其中4例（受试药2例，对照药两例）患者因未按方案用药或失访而退出试验。试验列入试验分析的病例共120例，其中受试药61例和对照药59例。两组患者的年龄、病程、性别、关节功能和X线分级等差异均无统计学意义（P>0.05）,故具可比性。

　　2、  疗   效
　　1．综合疗效
　　受试药与对照药治疗后4周后综合疗效总有效率分别为66.6%及55.0%，两者无显著差异（卡方检验：P>0.05）。经方差分析，不同临床试验中心和各组间综合疗效的R值均无统计学差异（Ridit检验：均P>0.05）

　　2．单项症状及体征
　　治疗2周和4周时，爱试药和对照药均能显著改善患者的症状和体征（包括关节功能、活动痛、压痛关节指数、肿胀关节指数、15米行走时间、日常活动能力、关节压指数、关节肿胀指数与指数与指数及医生评价、病人评价）（P<0.01）；除受试药于治疗后第4W日常活动下楼的改善优于对照药外，余两组的改善程度基本一致（P<0.05）。
　　

3．受试药和对照药治疗4周后血沉和C-反应蛋白均显著降低（P<0.01）,两组的变化无显著性差异（P>0.05）安全性评价

　　1．不良反应
　　进入临床试验共有120例患者，无因不良反应退出试验的患者。受试药与对照药的不良反应发生率分别为9.8％和 18.6%，其差异无统计学意义（P>0.05）。两药常见的不良反应为消化道症状，其中受试药出现3例胃不适，其发生率与对照药有显著差异（分别为3.3％和16.7％，P<0.05）,不良反应均为轻、中度，可耐受，无需药物处理。

　　
　
　　试验结论
　　类风湿关节炎（RA）是严重威胁人类健康的多发病、常见病，为炎症免疫性疾病，非甾体抗炎药（NASIDs）能改善RA的症状和体征，其作用机制为抑制环氧化酶（COX）的活性，从而减少前列腺素的生成而达到药理作用。酮洛芬为芳基丙酸NASIDs，具有良好的解热、镇痛和抗炎作用，在临床上治疗RA已有20余年，但其与经典的NASIDs同样具有不良反应较多的缺点，特别是胃肠道毒副作用大。本试验对湖北安联药业有限公司和上海医药工业研究院联合研制的右旋酮洛芬氨丁三醇片和阳性对照药酮洛芬片治疗类风湿关节炎的疗效和安全性进行了双盲、随机、平行对照评价。结果表明：
　　1 .右旋酮洛芬氨丁三醇片治疗类风湿关节炎总有效率为63.9%，能明显改善患者的临床症状和体征，与对照药酮洛芬（55.9%）相比无显著差异，表明其疗效确切。近年来研究表明，芳基丙酸类的消旋混合物，仅右旋对映异构体有药理活性。本试验结果表明，右旋酮洛芬氨丁三醇片镇痛和消炎效应与二倍剂量的酮洛芬相似，与国外报道一致。
　　2．右旋酮洛芬氨丁三醇片不良反应发生率为9.8%，低于酮洛芬（18.6%），无统计学差异；但胃不适症状发生率与对照相比有显著差异（分别为4.9% 和 18.6%），且对照药出现1例便血，耐受性优于对照药。不良反应程度为轻、中度，勿需任何处理，对血常规及血液生化指标均无明显影响。国外实验结果表明，甚至在相同剂量下右旋酮洛芬氨丁三醇盐对胃粘膜致溃疡作用明显小于酮洛芬。原因其一，可能为芳基丙酸类化合物水溶性差，与氨丁三醇形成盐后，极易溶于水（>100% W/V），降低了药物在胃的局部浓度，对胃粘膜的刺激减小[5]。其二，据文献报道，手性NSAID的左旋异构体，虽不具有前列腺素合成抑制作用，但可协同加重右旋异构体的致溃疡作用[6]。目前还发现，COX存在COX-1（在正常组织中表达，具有维持组织细胞内环境平衡）和COX-2（炎症细胞中表达，促使炎症反应和组织损伤）。右旋酮洛芬为选择性COX-2抑制剂，酮洛芬对COX-1的抑制作用比对COX-2的抑制强，表明前者具有较小的胃肠道副作用，是较理想的NSAID。
　　本试验提示，右旋酮洛芬氨丁三醇片与消旋体酮洛芬相比，治疗RA疗效确切，有效剂量低，不良反应少，是一种具有开发前景的新型NSAID。

右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬双盲对照治疗类风

Posted on by
右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬双盲对照治疗类风湿关节炎
杨晓燕1,龚培力1,沈  霖2,胡永红3,刘沛霖3(1华中科技大学同济医学院临床药理研究所,武汉430030;2 华中科技大学附属协和医院,武汉430022;3 华中科技大学附属同济医院,武汉430030)
　　[摘要]  目的:比较右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬治疗类风湿关节炎的疗效和安全性。方法:采用随机、双盲、平行对照的方法治疗类风湿关节炎120例。试验组61例予右旋酮洛芬氨丁三醇25mg,po,tid;对照组59例予酮洛芬50mg,po,tid,疗程均为4 周。结果:右旋酮洛芬氨丁三醇能明显改善患者的临床症状和体征，治疗有效率63.9%，与对照组(55.9%)相比无显著差异。右旋酮洛芬氨丁三醇的不良反应少且轻微，其中胃不适症状发生率两药相比有显著差异( 分别为4.9%和18.6%)。结论: 右旋酮洛芬治疗类风湿关节炎疗效与酮洛芬相近,耐受性优于酮洛芬。
　　右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometa-mol)是非甾体抗炎药酮洛芬的右旋对映体右旋酮洛芬的水溶性氨丁三醇盐。Barbanoj 等[]研究表明，右旋酮洛芬氨丁.三醇具有明显的抗炎、解热、镇痛作用，与右旋酮洛芬或消旋体酮洛芬相比，具有口服后吸收迅速、完全的特点。为了研究国产右旋酮洛芬氨丁.三醇片治疗类风湿关节炎( theumatoidarthritis,RA)疗效和安全性，本研究选用酮洛芬(ketoprofen)为阳性对照，进行了随机、双盲双模拟、多中心平行对照性试验。现报道如下。
　　材料与方法[2,3]
病例选择按美国风湿病学会1987 年诊断标准,凡符合下列4 项指标者，可诊断为活动性RA: D 休息时中等程度疼痛。@ 晨僵持续时间>1h。3 3 个以上关节肿胀。田关节压痛>8 个关节。血沉( 魏氏法)>28mm*h- 。本研究以活动性RA 患者为研究对象，年龄18~65 岁，男女兼有;排除试验前3 周已接受免疫抑制剂、D.青霉胺、氯喹、金诺芬、肾上腺皮质激素局部或全身治疗者;有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统疾病者;胃及十二指肠溃疡病史者;怀孕及哺乳期妇女以及有药物过敏史和过敏体质者等。
　　入组病例共120 例,其中试验组61例，男14例,女47例，平均年龄(41.7土11.9)岁，平均病程(4.3+4.1)年。对照组59例,男19例,女40 例，平均年龄(44.7士13.7)岁，平均病程(4.8 士4.6)年。2组关节功能情况: 试验组I级1例，II 级52 例，亚级8例;对照组I级1例，1级53 例，川级5 例。X线分期: 试验组I期7 例，Il 期47 例，亚期7 例;对照组I期7例，I 期45例,皿期7例。2组患者年龄、病程、性别、关节功能和X 线分级等差异均无统计学意义(P>0.05),具可比性。2  方法患者服药前停用非甾体抗炎药，并服1周安慰 剂进行清洗，待症状加剧或复发后进行试验。试验过程中不得加服具有抗炎、镇痛、肾上腺皮质激素和免梭调节的药物。
　　试验组予右旋酮洛芬氨丁三醇片(湖北安达药业 有 阳 公 司， 12. Smg/H, 批 号: 990501 )25mg portid 对照组予酮洛芬片(南京金陵制药厂，50mg/片，批号:990504)50mg和安慰剂(湖北安达药业有限公司提供)1片,po-tid.2组疗程均为4周。3 观察项目及测定方法治疗前及治疗后2和4周对RA患者下列指标进行评估:关节痛、晨僵持续时间、肿胀关节数及指数、压痛关节数及其指数、握力和关节功能:治疗前及治疗后4周检查血沉.C-反应蛋白(CRP)。
　　3.1关节痛评价休息时撑痛情况。采用10cm目视模拟标尺法,由患者指出疼痛程度。
　　3.2  是僵持续时间以分钟计算，由患者记录早晨醒来时出现疆硬至消失(即恢复晨间活动)的时间.
　　3.3 关节肿胀记录肿胀关节数(以30个关节计数10个近端指间关节，10 个掌指关节，2个腕关节.2个肘关节.2个启关节.2个膝关节,2个躁关节)，并按下列标准记录关节肿胀程度,最后相加得出肿胀指数。0=无肿胀.1■平骨标志2-高出骨标志，3- 关节周围肿。
　　3.4 关节压痛记录压痛的关节数( 关节计数同关节肿胀)，并按下列标准记录压痛程度,最后相加得出压痛指数。0=无压痛,重压或作最大被动活动时无疼痛1=轻度压痛,在关节边缘或触及拥带时重压患者称有压痛，被动活动不受限2=中度压痛，重压患者称有压痛,且皱眉表示不适，被动活动轻度受限3-重度压痛，重压患者称有压痛,且迅速逃脱，被动活动受限。
　　3.5  握力加(mml).将血压计袖带充气至30mmHg,然后由患者用无支撑的左、右手各尽力握3次,记录所达到数值，平均后得各手握力数。
　　3.6  关节功能1级:可做各种活动: 1级:中度活动受限，有1个或多个关节不适或活动受限，但可从事正常活动:皿级:明显活动受限，生活可自理,但不能从事一般活动:IV级:既床或半卧，生活不能自理。
　　3.7  实验室检查  O血沉(ESR): 采用魏氏法(正常值: 男性<15mm*h-l.女性<20mm*h-1).2医生和患者对目前疾病状况的评估:采用10em目视模拟标尺,医生和患者对用药前后疾病综合状况作出评估。
　　疗效判定标准
4.1单项症状拧效标准各指标的改善百分率=(治疗前值一治疗后值》/治疗前值X100%。
　　4.2 综合疗效评价将患者关节功能、休息痛、晨僵、左右手握力、压痛关节指数、肿胀关节指数、医生及患者评价CRP和ESR的改善率相加后求均值，得每一患者的总改善百分率。
　　4.2 疗效判定标准无效临床症状、体征和实验室指标改善<30%:改善:临床症状和体征及实验室指标改善30%~49%:进步:临床症状和体征及实验室指标改善50%~75%:明显进步:临床症状和体征及实验室指标改善>75%。5 药物安全性评定将5级不良反应判断标准中的“有关”。“很可能有关“及“可能有关”3级计为不良反应，并计算发生率。
　　治疗结束后，按下列标准对受试者耐受性进行综合评定0=耐受性差，因不良反应必须停药(包括症状和实验室异常) 1一耐受性中等，不良反应需处理2-耐受性较好，不良反应轻,不必处理3-耐受性好,无不良反应。另外,用药前后对血、尿、肝肾功能、大便潜血等实验室指标进行检测.记录实验室指标异常例数，并分析与受试药的关系。

　　6 统计分析临床资料用SAS统计软件进行处理。计量资料用t 检验，计数资料用X2检验,等级资料用Ridit分析，进行差异显著性检验.
　　结  果1疗效
1.1单项症状及体征2 组治疗4周后ESR 和CRP均显著降低(P<0.01),下降程度2组无显著差异(P>0.05),见表1.治疗2 和4 周时,受试药和对照药均能显著改善患者的症状和体征(包括关节功能、休息痛、压痛关节指数、肿胀关节指数及医生评价.患者评价)(P<0.05或P<0.01):两药对症状和体征改善的程度相比无明显差异(P>0.05),见表2.
　　1.2  综合疗效  治疗4 周后，试验组明显进步9例,进步30例,改善15例,无效7例，总有效率为63.9%(45/61): 对照组明显进步6 例,进步27 例，改善17例,无效9例，总有效率为57.6%(34/59),两者无显著差异(P>0.05)。  经方差分析，不同临床试验中心和各组组间综合疗效的R 值均无统计学差异(P> 0.05)。2  安全性评价不良反应主要为消化道症状及皮疹。试验组4周内出现恶心、呕吐和皮疹各1例次，胃不适3 例次;对照组出现恶心2 例次,呕吐3 例次，胃不适11例次,便血和皮疹各1例次。试验组与对照组不良反应发生率分别为9.8% 和18.6% (P>0.05),均为轻~中度,可耐受,无需药物处理。两药耐受性均较好,差异无统计学意义(P>0.05),但胃不适症状发生率两药相比有显著差异(分别为4.9%和18.6%)。
　　讨  论RA是严重威胁人类健康的多发病、常见病，为炎症免疫性疾病,在65 岁以上的人群中发病率可高达10%[3]。酮洛芬为芳基丙酸类NSAIDs,具有良好的解热、镇痛和抗炎作用,临床用于治疗RA 已有20 余年，但其胃肠道不良反应较大。Evans[4]研究表明，芳基丙酸类的消旋混合物,仅仅右旋对映异构骁神 2018/4/16 17:20:42体具有药理活性。因此以其右旋对映异构体代替消旋体可以降低给药剂量，降低代谢负担,提高耐受性。
　　在本研究中，我们以含有同等剂量活性对映体的右旋酮洛芬氨丁三醇片及酮洛芬片治疗RA患者,并对其疗效和耐受性进行了比较。治疗2 和4周后,右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬均能显著改善患者的症状及体症,两药的改善程度基本一致。治疗4周后，右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬的综合疗效总有效率分别为63.9%和55.9%,两者无显著差异。本研究结果亦表明,右旋酮洛芬氨T.三醇片镇痛和消炎的作用与2 倍剂量的酮洛芬片相似，这与国外报道[1]一致。
　　本研究中右旋酮洛芬氨T 三醇片与酮洛芬片不良反应发生率分别为9.8% 和18.6%，后者不良反应发生率约为前者的2倍,虽无统计学意义,但短疗程和小样本临床试验提示，前者的不良反应低于后者,其原因可能是:0芳基丙酸类化合物水溶性差，右旋酮洛芬与氨丁三醇形成盐后,极易溶于水,降低了药物在胃的局部浓度，减小了对胃粘摸的刺激。2芳基丙酸类化合物的左旋异构体虽然仅有很弱的COX抑制作用,但却与其右旋异构体一样能增加毛细血管通透性,促进嗒中性粒细胞的黏附力。这一作用并不依赖于OOX 的抑制，可能与上调ICAM-1有关。因此,左旋异构体虽无直接致溃疡形成的作骁神 2018/4/16 17:21:05用,但可增加右旋异构体的致溃疡能力[5]。另外，还发现左旋异构体在药物-蛋白质络合物的形成和导致过敏反应的过程中也起着重要作用4]。
　　总之，右旋酮洛芬氨丁三醇片与酮洛芬片在RA治疗中，疗效相似，但前者表现出更好的耐受性。
　　[作者简介] 杨晓燕(1976- ),女,助教。主要从事临床药理的教学和科研工作。联系电话:(027)83657702.
　　[参考文  献][1] Babanoj MJ,Antonjon RM,Gich I.( “inicalpharmaokinio骁神 2018/4/16 17:21:30desketoprolen[J].i Pharmacokinet.2001.40(4) 245-62.[2] 中华人民共和国卫生部，新药(西药)临床研究指导原则汇编[S].北京: 卫生部药政管理局，1993.107-122.
　　[3] 吕厚山，陈坚.关节炎外科学[M].北京: 人民军医出版社，2002.163-175.
　　[4] Evans AM. Pharmacodynamics and phamokinctics olf the prolens:ennioseboctity-di implicationss and spcial n ferance 。S( t 》-lbuprofa[J].JClinPa 1996.36 Suppl) S7-Si5,[s]  w echter V J小 Md ‘ra lken JI ) Kant , :il ), et id. Mechanism ofanhance-mmnt of inesinal ubergenicity of S-aryl popiotic sacids by theirrenati mars in the tat. [J ].1 hi Dis S i, 1998, 4 31 6) 1264 – 1274.
　　(收稿日期:2002-12-11)

右旋酮洛芬肠溶片治疗闭合性创伤的临床评价

Posted on by

　　吴笑春  张学才  余爱荣  李罄  （广州军区武汉总医院全军临床药理基地  430070）
　　摘   要  目的：评价右旋酮洛芬肠溶片治疗闭合性创伤和扭伤引起的疼痛的临床疗效和安全性。方法：采用双盲双模拟随机平行对照临床试验的方法，以酮洛芬片作为对照药。结果：右旋酮洛芬肠溶片组治疗闭合性创伤和四肢扭伤疼痛的有效率为90%，酮洛芬片组的有效率为85%，两组药物的疗效、起效时间与最佳缓解时间均无统计学差异。右旋酮洛芬肠溶片组不良反应发生率为15%，低于酮洛芬片组（35%）。结论：右旋酮洛芬肠溶片治疗闭合性创伤和扭伤引起的疼痛安全、有效。
　　关键词   右旋酮洛芬  闭合性创伤  扭伤  随机临床试验
　　中图分类号：R979.4      文献标识码：A     文章编号：1008-049X（2002）04-0228-03
　　A  Randomized controlled Trial of Dexketoprofen Enteric-coated Tablet on Pain Caused by Closed Trama
　　Wu Xiaochun  Zhang Xuecai, Yu Airong, Li Qing (Department of Clinical Pharmacology, Wuhan General Hospital, Guangzhou Military Command, 430070,P.R.China)
　　ABSTRACT Objective: To evaluate the clinical effect and safety of dexketoprofen enteric-coated tablet in treatment of closed trama and sprain-indued pains. Methods:Randomized parallel controlled clinical trial with double blind and double modeling method was adopted and ketoprofen tablet was used as comparision. Results:The effective rate in the treated group was 90% and 85% in the controlled groups.The incidence of ADRs in the treated group was 15%,which was lower than 35% in the controlled group.Conclusion:Dexketoprofen enteric-coated tablet is effective and safe in the treatment of pains induced by close trama and sprain.
　　KEY WORDS Dexketoprofen;Trama,closed;Sprain;Randomized controlled trial
　　右旋酮洛芬肠溶片（dexketoprofen enteric-coated tablet）是酮基布洛芬的优效对映异构体[1-2]，为评价该药治疗闭合性创伤和扭伤引起的疼痛的临床疗效和安全性，选择已批准上市的该药的消旋体—酮洛芬（ketoprofen tablet）作为对照药，对闭合性创伤和扭伤性软组织损伤患者进行了双盲双模拟随机平行对照试验。
　　1 方法
　　1.1 受试者选择标准
　　1.1.1  入选标准  年龄18~65岁的患者，性别不限；闭合性挫伤和四肢关节扭伤，病程不超过2日者；试验前24h内未服用其他镇痛药；入选者有权了解试验目的、可能的受益、可能发生的风险、受试者的权利，当病人签署了知情同意书后方可入选。
　　1.1.2  排除标准 有相关药物过敏史和过敏体质者；有皮肤损伤或开放性创伤者；有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统疾病者；有胃及十二指肠溃疡病史者；孕妇及哺乳期妇女、不能很好合作的精神病患者。
　　1.1.3  剔除标准  经体检、化验检查证实符合排除标准者；因其它不能预料的原因而中断治疗者；因严重不良反应必须停药者，但需纳入安全性评价。
　　1.2  试验方法
　　1.2.1 药品、剂量与疗程  试验药：右旋酮洛芬肠溶片（湖北安联药业有限公司生产，规格12.5mg/片，批号 990501）25 mg po，tid，疗程7d。
　　对照药：酮洛芬片（规格 50mg/片，批号990201，南京金陵制药厂生产）50 mg po，tid，疗程7d。
　　1.3观察项目及方法
　　1.3.1疼痛程度目视模拟标尺法（VAS） 由病人判定用药前后疼痛程度变化。设0为无痛，10为想象中的极度疼痛，画出0→10的10等分线段。由患者依据自己的疼痛程度在该线段上打叉（×），打叉的位点表示患者的疼痛程度。0：无疼痛；1~4：轻度疼痛；5~7：中度疼痛；8~10：重度疼痛。
　　1.3.2局部压痛  0分：无压痛，即重压或做最大活动时无疼痛；1分：轻度压痛，即重压关节边缘或韧带时病人有疼痛，但被动活动不受限；2分；中度压痛，即重压病人有疼痛，且皱眉表示不适，活动轻度受限；3分；重度压痛，即重压病人有疼痛且退缩，被动活动严重受限。
　　1.3.3肿胀  0分：无肿胀； 1分：软组织轻度肿胀；2分：重度肿胀，即软组织肿胀关节积液。
　　1.3.4功能损伤  0分：无功能损伤，即关节可做各种活动；1分：轻度功能损伤，即活动受限，但仍可从事正常活动；2分：中度功能损伤，即明显活动受限，生活能自理，不能从事一般活动；3分：重度功能损伤，即卧床或坐卧，生活不能自理。
　　1.3.5运动受限  0分：无运动受限，即关节活动范围正常；1分：轻度运动受限，即关节活动在正常范围内的80%；2分：中度运动受限，即关节活动在正常范围内的50%；3分：重度运动受限，即关节活动在正常范围内的30%。
　　1.3.6病情评定  将疼痛（VAS）、肿胀、压痛及功能障碍计分相加，并按下列标准评定病情：轻<5分；中5~10分；重>10分。
　　试验中除VAS每天由病人观察记录外，其他项目由试验医生观察记录。
　　1.4  疗效评价
　　将局部压痛、肿胀、功能损伤及运动受损综合计分计算百分数。
　　疗效=（治疗前总计分—治疗后总计分）/治疗前总计分×100%。显效：≥90%；有效：≥60但<90%；改善：≥30%但<60%；无效：<30%。
　　1.5  安全性评价：
　　1.5.1不良反应程度分级  0：无不适；1：轻度不适，不影响日常工作；2：中度不适，影响日常工作；3：重度不适，明显影响日常工作；4：危及生命。
　　按有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关判断是否出现不良反应。
　　有关及很可能有关计为不良反应，并计算发生率。
　　1.5.2  实验室检查   Hb，WBC+DC， plt，ALT，BUN，Cr，尿常规及大便潜血检查，于试验前后各检测一次。
　　1.6    资料统计
　　临床资料经研制单位揭盲后，用SAS统计软件处理，计量资料用t检验，计数资料用ⅹ2检验。等级资料用Ridit分析。
　　2  结果
　　2.1一般资料
　　本组受试病人43例，随机分为两组。
　　其中试验组22例，对照组21例，受试组与对照组分别有2、1位病人未能完成实验（未来复诊）。
　　试验组和对照组各有20位病人纳入统计。
　　两组患者基本情况无明显差异，具可比性，见表1。

 

 

　　两组镇痛起效、最佳缓解时间比较，受试组分别为（1.1±0.4）d及（3.8±1.3）d；对照组分别为（1.5±0.7）d及（3.4±1.3）d。两组比较P>0.05，无显著性差异。
　　受试组和对照组治疗前后Hb，WBC+DC，plt，ALT，BUN，Cr，尿常规及大便潜血检查的结果经统计处理差异均无显著意义。

　　2.4   不良反应发生率   受试组发生不良反应3例（15%），其中纳差2例次，胃痛1例次，腹胀2例次（共5例次）。对照组发生不良反应7例（35%）其中纳差3例次，恶心3例次，胃痛4例次，腹胀4例次，头痛1例次（共15例次）。两组比较P>0.05，无明显差异。
　　结论
　　本组实验结果表明，两组受试病人一般情况及各项观察指标（包括实验室检验指标）之间均无显著差异（P>0.05）。右旋酮洛芬肠溶片组治疗闭合性创伤和四肢扭伤疼痛的有效率为90%，酮洛芬片组的有效率为85%，两组药物的疗效、起效时间与最佳缓解时间均无统计学差异（P>0.05）。右旋酮洛芬肠溶片组不良反应发生率为15%，低于酮洛芬片组（35%）（P>0.05）。不良反应主要表现为胃肠道症状，一般无须特殊处理，停药后均自行缓解，未观察到严重不良反应。
　　参考文献
　　1梅之南，裴小平，蔡鸿生。右旋酮洛芬的药动学和药效学性质[J]。中国新药杂志，1998，7（5）：339-341
　　2金涌，张运芳，李俊，等。右旋酮洛芬的解热镇痛作用[J]。安徽医科大学学报，2000，35（4）：251-253
　　（2001-07-09收稿  2001-11-28修回）